Syndrome métabolique, stress oxydant et insulino-sécrétion (étude in vivo et in vitro du mécanisme d action des polyphénols)

Abstract

Le stress oxydant (SO) induit par l hyperglycémie favorise la déficience progressive de sécrétion d insuline qui lui est associée (gluco-toxicité). Le stress oxydant peut toutefois se manifester en absence d hyperglycémie lors du syndrome métabolique (SM), ou pré-diabète, et favoriser la survenue de complications cardiovasculaires tout en jouant un rôle dans le déficit insulino-sécrétoire. Il est également connu que les polyphénols, anti-oxydants naturels, sont susceptibles de prévenir les complications cardiovasculaires et l apoptose des cellules ß. Des molécules pures issues de différentes familles polyphénoliques ont tout d abord été étudiées in vivo sur un modèle de syndrome métabolique d origine nutritionnelle (rat nourri par un régime enrichi en fructose). Nous avons montré leur action différentielle sur les différentes expressions du SM ainsi que leur propriété commune de prévention de la fibrose cardiaque, liée à leur activité anti-oxydante. Le mécanisme de deux polyphénols, la quercétine (Q) et le resvératrol (R), ainsi que celui d un anti-oxydant synthétique, la N-acétyl cystéine (NAC), a été étudié sur un modèle de cellule ß insulino-sécrétrice (lignée INS1) en absence ou en présence de SO induit par H2O2. Seule la Q potentialise la sécrétion d insuline induite par le glucose en sur-activant p42/44 MAPKinase (ERK1/2), une voie impliquée dans la régulation de la sécrétion d insuline et la survie des cellules ß. De plus, seule la Q protège la fonctionnalité de la cellule ß vis-à-vis du SO en mettant en jeu une sur-activation de ERK1/2. Cet effet pourrait passer par une modulation de JNK, une voie activée par le SO et induisant une déphosphorylation d ERK1/2.Oxidative stress (OS) induced by hyperglycaemia favors the progressive deficiency of insulin secretion through gluco-toxicity of endocrine pancreatic ß cells. OS can also occur in the absence of hyperglycaemia during metabolic syndrome (MS), or pre-diabetes, and favor the occurrence of cardiovascular complications and insulin secretion impairment. It is also known that the natural anti-oxidants polyphenols are susceptible to prevent cardiovascular complications and ß-cell apoptosis. In our work, we studied the effect of pure polyphenolic molecules from various families on a nutritionallyinduced MS model (the fructose-fed rat). We showed that the various polyphenols had differential effects on the various expressions of MS, and displayed similar effects on the prevention or cardiac fibrosis in relation with their anti-oxidant properties. The mechanism of two polyphenols, quercetine (Q) and resveratrol (R), as well as that of a synthetic antioxidant, N-acetyl cystein (NAC), were studied on a ß-cell model, the INS1 cell line, in the absence or presence of H2O2-induced OS. Q, but not R or NAC, potentiated glucose-induced insulin secretion and overactivated p42/44 MAPKinase (ERK1/2), a signaling pathways involved in the regulation of insulin secretion and ß-cell survival. Moreover, Q, but not R or NAC, protected ß-cell function against OS via ERK1/2 overactivation. This effect could possibly occur through the inhibition of JNK, a pathway activated by OS and a promoter of ERK1/2 dephosphorylation.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF