Vers l'utilisation des Immunoglobulines A humaines ou de leurs variants à des fins thérapeutiques

Abstract

Parmi le nouvel ordre de médicaments représenté par les anticorps monoclonaux, la classe des immunoglobulines G occupe une place écrasante mais commence à révéler quelques limitations. Afin d'essayer de dépasser d'une façon originale ces limites, il nous est apparu judicieux de nous consacrer à une classe d'anticorps jusqu'ici peu étudiée sous l'angle d'applications thérapeutiques éventuelles : les IgA. Cette classe présente en effet des caractéristiques différentes et ainsi potentiellement complémentaires de celles des IgG. L'IgA est l'immunoglobuline la plus abondamment synthétisée dans l'organisme. Elle présente de plus un tropisme préférentiel pour les muqueuses, qui en fait un candidat médicament particulièrement intéressant pour cibler les nombreuses tumeurs à localisation muqueuse. Un autre argument plaidant pour le développement d'anticorps IgA thérapeutiques réside dans la récente mise en évidence du potentiel anti-tumoral des neutrophiles via une cytotoxicité médiée par le récepteur des IgA (FcaRI / CD89). Le travail présenté dans ce manuscrit concerne principalement l'évaluation in vitro et en phase 0 (à l'aide de modèles animaux) d'anticorps monoclonaux de classe IgA spécifiques de l'antigène CD20 (exprimé par la majorité des lymphomes B humains). Dans ce cadre, nous avons aussi étudié la fonction de divers glycanes portés par la chaîne lourde de l'IgA afin d'évaluer la possibilité de leur élimination au sein d'IgA variantes, dont la production et la caractérisation pourrait être facilitées. Ce travail identifie ainsi des modifications de la glycosylation potentiellement responsables de la formation de dépôts rénaux en cas d'administration in vivo. Il identifie aussi des variants hypoglycosylés des IgA gardant une innocuité apparente in vivo et dont les propriétés fonctionnelles sont intactes.Among the new order of drugs represented by monoclonal antibodies, IgG occupies an overwhelming land but begins to reveal some limitations. To try to overcome in an original way these limitations, we thought it wise to devote ourselves to a class of antibodies so far little studied in terms of potential therapeutic applications : IgA. IgA indeed has different characteristics and thus potentially complementary to those of IgG. IgA is the immunoglobulin most abundantly synthesized in the body. It has also a preferential tropism for mucous, making it a "candidate drug" of particular interest to target localization in many tumor mucosa. Another argument for the development of therapeutic antibodies IgA is the recent demonstration of anti-tumor potential of cytotoxicity mediated by neutrophils via the receptor for IgA (FcaRI / CD89). The work presented in this manuscript has evaluated in vitro and in "phase 0" (by using animal models) therapeutic potential of monoclonal antibody IgA specific antigen CD20 (expressed by the majority of human B lymphoma). In this context, we also studied the function of various glycans carried by the heavy chain of IgA for assess the possibility of their elimination in IgA variants and facilitated their production and characterization. This work identifies changes in IgA glycosylation potentially responsible for the formation of deposits in the kidney when administered in vivo. It also identifies variants hypoglycosylation IgA bearing an apparent safety in vivo and whose functional properties are intact.LIMOGES-BU Sciences (870852109) / SudocSudocFranceF