Mise en évidence des propriétés immuno-régulatrices des complexes immuns du lait maternel (implications dans la prévention des maladies allergiques)

Abstract

Au cours de ma thèse, j ai étudié les mécanismes responsables de la tolérance immunitaire observée chez des souris nouveau-nés allaitées par des mères sensibilisées et exposées à un allergène pendant l allaitement. Nous avons montré que ces mères, allergiques, préviennent la survenue d asthme chez les nouveau-nés qu elles allaitent et que cette protection persiste pendant plusieurs semaines après le sevrage. Ce phénomène est associé à un état de tolérance immunitaire causé par le transfert de complexes immuns IgG-antigènes de la mère au nouveau-né à travers la muqueuse intestinale. L induction de tolérance est associée au développement de lymphocytes T régulateurs FoxP3+, dépend de l expression du récepteur Fc néonatal (FcRn) chez le nouveau-né mais ne nécessite pas la présence de TGF-beta ou d IgA dans le lait. Nous avons également montré que les complexes immuns du lait possèdent des propriétés tolérogènes intrinsèques liées à leur structure. Ces propriétés étaient inattendues, les complexes immuns étant classiquement décrits comme activateurs du système immunitaire. Nous avons montré que les complexes immuns du lait étaient constitués d immunoglobulines possédant des résidus d acide sialique à l origine de leurs propriétés immunosuppressives. Ces complexes immuns sialylés sont capables de rendre tolérogènes des cellules présentatrices d antigènes (CPA) en induisant leur sécrétion de TFG-beta, molécule à l origine de l induction des lymphocytes T régulateurs.During my PhD, I studied oral tolerance induced, in a murine model, after breastfeeding by mothers sensitized and exposed to an antigen. We showed that these allergic mothers induce a total and long lasting prevention of asthma to their breastfed newborns. Our results also demonstrated that this prevention is a due to a mechanism of tolerance induction mediated by FoxP3+ regulatory T cells generation in the neonate. Tolerance induction was caused by immunoglobulins G-antigen immune complexes transfer from the mother to the child through the intestinal mucosa and was dependent on the presence of the neonatal Fc receptor (FcRn) expression in the newborn. Moreover, conferred protection did not require the presence of TGF-beta and IgA in mother s milk. Immune complexes present in breast milk of allergic mothers exhibit tolerogenic properties and an intrinsic ability to generate regulatory T cells after interaction with antigen presenting cells (APC). This tolerogenic role of immune complexes was unexpected since they have been described in the literature as immune system activators. Thus, we demonstrated that milk borne immune complexes are composed by immunoglobulins expressing sialic acid residues on their heavy chain which is at the origin of their immunosuppressive properties. Moreover, tolerogenic immune complexes interact with APC and confer them a tolerogenic phenotype characterized by a secretion of TGF-beta. Our study therefore highlights a tolerogenic role of immune complexes. The identification of these immunosuppressive effects could have an impact in medical fields.NICE-BU Sciences (060882101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF