Etude pharmacogénétique et pharmacogénomique du métabolisme des fluoropyrimides (cartographie métabolique et optimisation des traitements des cancers colorectaux)

Abstract

Les fluoropyrimidines sont les anticancéraux les plus utilisés en chimiothérapie, le 5-fluorouracile (5-FU) étant le médicament de référence dans le traitement des cancers colorectaux. Dans l'organisme, le 5-FU est soit transformé en métabolites actifs par la voie anabolique, responsable de son activité cytotoxique, soit éliminé par la voie catabolique. Des toxicités sévères, pouvant engager le pronostic vital du patient, ont été rencontrées lors de traitements conventionnels et ont été attribuées à un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), enzyme initiale du catabolisme du 5-FU. Afin de dépister avant traitement les patients présentant un risque de toxicité, plusieurs approches ont été étudiées : la détection de mutations sur le gène de la DPD, la mesure de l'expression des ARNm de la DPD leucocytaire et le dosage plasmatique de l'uracile endogène, substrat de la DPD, et de son métabolite, le 5,6-dihydrouracile. L'étude de la corrélation entre ces différents paramètres et la tolérance au traitement a permis de mettre au point une stratégie de dépistage des patients déficitaires en DPD permettant d'adapter les doses de 5-FU dès la première cure de chimiothérapie. Par ailleurs, un dosage plasmatique du ftorafur (prodogue du 5-FU administrée sous forme d'UFT®) et de deux de ses métabolites a été développé dans le but d'individualiser les traitements par UFT® en fonction des capacités métaboliques du patient.Fluoropyrimidines are the most commonly anticancer agents used in chemotherapy, 5-fluorouracile (5-FU) being the reference in colorectal cancer treatment. 5-FU is either transformed in active metabolites by anabolism, or eliminated by catabolic pathway. Severe side effects, including life-threatening toxicity, have been encountered during conventional treatments and have beeb attributed to a genetic deficiency of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activty, the initial enzyme of 5-FU catabolism pathway. Several approaches have been developed in an attempt to detect patients at high risk of 5-FU toxicity prior to treament : detection of mutations of DPD gene, measurement of DPD mRNA expression in leukocytes and determination of plasma levels of endogenous uracil, a DPD substrate, and of its metabolite, 5,6-dihydrouracile. Study of the correlation between these parameters and to adapt 5-FU doses at the first course of treatment. Moreover, a sensitive LC/MSMS method has been set up for plasma measurement of ftorafur (oral 5-FU prodrug administered as UFT®) and two metabolites in an attempt to individualize UFT® treatments to the patient's metabolic capacities.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF