Implication du récepteur CD36 dans la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA)

Abstract

Mes travaux de thèse avaient pour objectif de déterminer le rôle du récepteur CD36 dans l homéostasie rétinienne et son implication potentielle dans la genèse de la DMLA. J ai utilisé pour cela deux modèles animaux présentant une déficience pour le récepteur CD36 : les souris CD36-/- d une part et les rats SHR (spontaneous hypertensive rats) d autre part. Nous avons montré la production de facteurs proangiogéniques COX-2 et VEGF de façon CD36-dépendante par les cellules de l EPR en conditions physiologiques. La déficience en CD36 menait à une dégénérescence rétinienne associée à une involution choroïdienne COX-2 dépendante dans nos modèles murins vieillissants. Nous avons également observé une augmentation de la concentration des oxLDL dans le sang en fonction de l âge, et montré l existence d une résorption des oxLDL par les cellules de l EPR de façon CD36-dépendante. Nos études histologiques montraient une accumulationd oxLDL et un épaississement de la MB chez les souris CD36-/- vieillissantes. Finalement, dans un contexte plus inflammatoire nous avons montré que le CD36 contribue au développement de NVC et à la dégénérescence rétinienne induite par illumination. Nos expériences montraient une production CD36-dépendante de VEGF par les macrophages péritonéaux et les cellules de l EPR qui pourrait expliquer les différences observées. Ces travaux ont mis en évidence un rôle clé du récepteur CD36 dans la régulation de facteurs angiogénique, comme la COX-2 et le VEGF, dans l EPR. Cette régulation est nécessaire à l homéostasie chorio-rétinienne mais peut avoir un effet négatif dans la néovascularisation choroïdienne et la dégénérescence dans un contexte inflammatoire. Le CD36 pourrait être utilisé comme cible pharmacologique pour maintenir la vascularisation choroïdienne et éliminer des lipides de la membrane de Bruch (agonistes) et inhiber la néovascularisation et dégénérescence dans un contexte inflammatoire (antagonistes)The aim of this work was to evaluate the role of CD36 receptor in retinal homeostasis and its potential involvement in the pathogenesis of AMD disease. I used two different animal models with CD36 deficiency: CD36-/- mice and SHR rats. We demonstrated a CD36-dependant production of angiogenic factor such as COX-2 and VEGF by RPE cells under physiological condition. CD36 deficiency led to retinal degeneration and choroidal involution in aged animals. We also observed an increase in oxLDL concentration in the blood with age and showed a CD36-dependant uptake of oxLDL by RPE cells. Histological studies highlighted oxLDL accumulation and thickening of Bruchs membrane in aged CD36-/- mice. In an inflammatory context, CD36 activation increased CNV and retinal degeneration induced by illumination. We showed a CD36-dependant production of VEGF in RPE cells and macrophages, which might explain the differences observed. These results have thus demonstrated a crucial role of CD36 receptor in the regulation of proangiogenic factors in the RPE. This regulation is necessary for chorio-retinal homeostasis but can have negative effect in choroidal neovascularization in an inflammatory context. In summary, we identified CD36 as a drug target to maintain the choroidal vasculature and evacuate lipids from the Bruchs membrane (agonists) and to inhibit choroidal neovascularization and retinal degeneration in an inflammatory context (antagonists).PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF