La protéine cellulaire du Prion, nouvel acteur de l'homéostasie de l'épithélium intestinal, joue un rôle essentiel dans la fonction de barrière de l'intestin

Abstract

La fonction physiologique de la protéine cellulaire du prion (PrPc) est encore mal comprise et a été majoritairement étudiée dans les cellules neuronales. Dans l intestin, notre équipe a montré que la PrPc est adressée soit aux complexes jonctionnels des cellules différenciées où elle interagit avec des protéines desmosomales et la kinase Src, soit au noyau dans les cellules en division. L objectif de mon travail de thèse a donc été de comprendre le rôle de la PrPc dans l épithélium intestinal. En caractérisant l épithélium intestinal de souris KO pour la PrPc, j ai mis en évidence une diminution de la taille des desmosomes, ainsi qu une réduction de la taille des villosités associée à une augmentation du nombre de cellules en mitose, suggérant que la PrPc est impliquée à la fois dans l organisation des desmosomes et dans des mécanismes qui contrôlent la prolifération des cellules. En combinant des approches in vivo et in vitro, j ai également montré que la PrPc participe à la régulation de la fonction de barrière de l intestin, son absence s accompagnant d une augmentation de la perméabilité paracellulaire de l épithélium intestinal et de la susceptibilité à l inflammation dans un modèle de colite expérimentale. Dans la lignée entérocytaire Caco-2/TC7, l absence de PrPc suffit à perturber l organisation des trois jonctions intercellulaires impliquées dans l adhérence et la fonction de barrière, indépendamment des acteurs cellulaires et moléculaires de l inflammation. Enfin, nous avons montré que la PrPc présente une localisation perturbée dans l épithélium colique de sujets atteints de la maladie de Crohn. L ensemble de ces travaux présentent pour la première fois la PrPc, et potentiellement les desmosomes, comme des acteurs essentiels de la fonction de barrière de l intestin. Ils permettent également de proposer une fonction importante de la PrPc dans la régulation de l homéostasie de l épithélium intestinal, dont les mécanismes restent à explorerPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF