Rôle des glucocorticoïdes et de PGC-1a dans le développement et la fonction des cellules b pancréatiques

Abstract

Une altération de l environnement fœtal peut augmenter le risque de développer certaines pathologies chez l adulte, d où la notion de programmation fœtale de maladies adultes. Nous avons montré dans des modèles murins que la sous-nutrition maternelle, associée à une surexposition aux glucocorticoïdes (GC) induit une altération de la masse et de la fonction des cellules b pancréatiques aboutissant à une intolérance au glucose chez l adulte. Dans ce travail de thèse, nous avons voulu définir les acteurs moléculaires de ces régulations. Nous avons montré chez la souris que la surexposition fœtale aux GC module l expression des gènes contrôlant la différenciation pancréatique et que les effets délétères des GC sur les cellules b nécessitaient la présence du récepteur aux GC (GR). Dans des lignées de cellules b, les GC diminuent l expression de facteurs de transcription importants pour la fonction des cellules b tels que Pdx1 et augmentent celle du coactivateur transcriptionnel PGC-1a, un partenaire du GR. Nous avons ensuite montré que PGC-1a participe aux effets des GC sur les cellules b et notamment sur la répression de Pdx1. Finalement, nous avons généré des souris surexprimant PGC-1a dans les cellules b et montré qu elles présentent une altération de la tolérance glucidique, de la sécrétion d insuline, de la masse et de la taille individuelle des cellules b. Enfin, nous avons montré que la surexpression uniquement fœtale suffit à induire le phénotype observé. En conclusion, nos travaux ont permis d identifier PGC-1a en tant que régulateur clé de la masse et de la fonction des cellules b, suggérant son rôle potentiel dans l étiologie du diabète de type 2PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF