Implication of genetic variability at the CTSS, CSTK, CTSL and CST3 loci in corpulence and related phenotypes

Abstract

Les facteurs génétiques seraient responsables de 57 à 86% des variations interindividuelles de BMI. Notre équipe a identifié la Cathepsine S (CTSS) comme étant un nouveau biomarqueur d adiposité : son expression génique dans le tissu adipeux est très corrélée au BMI. Les taux circulants sériques ainsi que les taux d expression de ce gène dans le tissu adipeux étaient plus élevés chez des patients obèses que chez des témoins de poids normal. Plusieurs équipes ont montré que la Cathepsine K (CTSK) était surexprimé dans le tissu adipeux de patients obèses. Les souris CTSK -/- et CTSL -/- (invalidées pour la Cathepsine L) étaient protégés contre la prise de poids sous un régime riche en graisse et avaient également une amélioration des paramètres glycémiques. L inhibition de Cathepsine K chez la souris entraine une inhibition du stockage des lipides. L activité enzymatique des Cathepsines est régulée par des inhibiteurs endogènes, le plus puissant étant la Cystatine C (CST3). Des corrélations positives entres les taux sériques de Cystatine C et le BMI ont été trouvés dans différentes populations. Notre équipe a montré précédemment que la Cystatine C était exprimée et secrété par des préadipocytes humains différentiés in vitro. Notre groupe a finalement montré que des patients obèses avaient des taux circulants et des taux d expression de Cystatine C au niveau du tissu adipeux plus élevés que des témoins de poids normal. Nos hypothèses de travail étaient donc que la variabilité génétique aux loci CTSS, CTSK, CTSL et CST3 pourraient influencer les phénotypes liés à la corpulence ainsi que ceux liés aux paramètres lipidiques et glycémiques. Nous avons donc mené une étude génétique dans diverses populations de patients obèses ou de témoins de poids normal (enfants et adultes) dans le but de vérifier nos hypothèses. Nous avons trouvé une association entre le polymorphisme CST3 rs2424577 et l évolution de paramètres liés à la corpulence au cours de la vie dans 4 populations indépendantes. Nous avons aussi trouvé que les polymorphismes CST3 (rs2424577 et rs3827143) étaient associés à des paramètres liés au métabolisme du glucose, que ce soit à jeun ou pendant une HGPO, dans un groupe d individus obèses. Aucune association avec les variants situés dans les loci CTSS, CTSK et CTSL n a été trouvée. Ces résultats confirment la présence de variants fonctionnels au locus CST3 affectant sa fonctionnalité. Ces résultats montrent qu en dépit de leur fort rôle physiologique présumé, les loci CTSS, CTSK et CTSL n ont aucune contribution génétique aux phénotypes liés à la corpulence. En ce qui concerne le gène CST3, il semble jouer un rôle physiologique et génétique sur les phénotypes liés à la corpulence cependant ces contributions ont besoin d être explorés plus en détail.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF