Conception d'un criblage d'inhibiteurs des méthyltransférases d'ADN (vers de nouveaux modulateurs épigénétiques)

Abstract

L épigénétique étudie les flux d information cellulaires réversibles et transmissibles, qui ne sont pas directement codés par la séquence de l ADN. Les principales régulations épigénétiques sont la méthylation de l ADN, les modifications des histones, la dynamique de la chromatine et les ARN non codant. Elles sont impliquées depuis la gamétogénèse jusqu à la cognition, en passant par l empreinte parentale, la différenciation, etc. La dérégulation épigénétique est un trait commun à tous les cancers. On observe dans les tumeurs une hypométhylation globale du génome induisant une instabilité et une hyperméthylation spécifique des gènes suppresseurs de tumeurs qui favorise la progression de la maladie. Les inhibiteurs des méthyltransférases d ADN (DNMTi) forment une nouvelle classe de grand intérêt, pour leur capacité à reprogrammer les cellules tumorales. Mais leur instabilité chimique et leur toxicité limitent leur usage clinique. Afin de développer des modulateurs épigénétiques plus puissants et plus spécifiques, nous avons conçu un test de criblage innovant de DNMTi à moyen/haut-débit, basé sur la détection d un signal de fluorescence. Après validation de la méthode sur une collection orientée de dérivés de flavones et flavanones qui se sont révélés plus actifs que les molécules de la littérature sur le complexe catalytique Dnmt3A/3L et ont présenté une activité spécifique sur le développement du poisson-zèbre, nous avons réalisé un criblage manuel (1200 molécules, 5,3% de hits) et un criblage automatisé (4600 molécules, 4% de hits). De nouvelles familles de DNMTi prometteuses ont pu être ainsi découvertes, pour lesquelles des relations structure-activité ont été menéesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF