Rôle des lymphocytes B régulateurs dans le contrôle de la réponse immunitaire chez l homme (conséquences sur la physiopathologie des maladies auto-immunes)

Abstract

Dans les modèles murins de maladies auto-immunes (MAI), certains lymphocytes B (LB) peuvent réguler l inflammation. Ils modulent le taux de l interleukine (IL)-12, produite par les cellules dendritiques (DC) et impliquée dans la spécialisation de la réponse T. Les DC sont responsables de la présentation d antigène aux lymphocytes T (LT) par les molécules HLA-DR et de la co-activation des LT par les molécules CD8O et CD86. Notre objectif est de déterminer si des LB humains sont capables de moduler les fonctions principales des DC, et par quel processus. Des DC dérivées de monocytes ont été cultivées avec des LB au repos, ou activés par différentes combinaisons de CD40-Ligand (CD4OL) et des CpGODN. Leur effet régulateur a été évalué en mesurant les variations d ex5ression de surface HLA-DR, CD80 et CD86, etc, de la production d IL-12 par cytométrie en flux. Des échantillons issus des patients atteints de MAI ont été analysés pour apprécier la responsabilité de la régulation par les LB dans la réponse inflammatoire exacerbée. Les LB activés sont capables de réduire la densité de HLA-DR, CD80 et CD86, CD4O, CD45RO, CD1Ib/c, CD54, CDS8 mais n affecte pas celles de CD25 et CD83. Les LB limitent le taux de production d IL-12. Quelle que soit leur origine, les LB exercent une régulation similaire. Les DC de patients atteints de lupus présentent une anomalie de régulation de la production d IL-1 2. Nos résultats montrent pour la première fois que des LB humains activés peuvent réguler l expression des molécules des DC, nécessaires à l activation des LT. Un contact cellulaire, impliquant pour partie CD62L, est indispensable à la régulation des molécules de surface CD8O et CD86, avec lequel un facteur soluble agit en synergie pour moduler le taux d IL-12. En contrôlant leur capacité régulatrice, les LB régulateurs peuvent devenir une nouvelle cible thérapeutique dans le cadre des MAI mais aussi d autres pathologies.In murine models of autoimmune diseases, some Bcells can regulate inflammation. They modulate the interleukin (IL)-12 level produced by dendritic cells (DC) and involved in the onset of type 1 T-cell response, Additionally, DC are responsible of antigen presentation to T cells by HLA-DR molecules and of T cell co-activation through, CD8O and CD86 expression. Our objective is to determine whether human B cells are able to regulate DC functions and to identi1 the process by which this regulation takes place. Monocytes derived-DC were co-cultured with resting B-cells or B-cells activated by different combinations of CD40-Ligand (CD40L) and CpG-ODN. The regulatory effect on the levels of cell surface FILADR, CD80 and CD86, etc., IL-12 production was evaluated by flow cytometry. B-cells from patients with different autoimmune diseases were analyzed in order to evaluate the role of their exacerbated inflammatory response. Activated B-cells reduce the density of HLA-DR, CD80 and CDS6, CD40, CD45RO, CD1Ib/c, CD54, CD58 molecules but not that of CD25 and CD83. Bcells down-regulate the protein level of IL-12. Whatever their origin, B-cells display similar regulatory properties. DC from lupus patients display any regulatory deficiency of IL-12 production. Our results show for the first time tbat human B-cells can regulate the expression of DC molecules involved in T cell activation. A direct cellular contact, involving partially CD62L to regulate CD8O and CD86 ceil surface molecules, acts synergistically with a soluble factor to modulate IL-12 production. Through the control of their regulatory potential, regulatory B-cells could be targets of novel therapeutic approach in autoimmune diseases but also other pathologies.BREST-BU Médecine-Odontologie (290192102) / SudocSudocFranceF