Rôle des cellules T immuno-modulatrices dans des modèles expérimentaux de Polyarthrite Rhumatoïde

Abstract

Les cellules T régulatrices (Tregs) et les cellules iNKT constituent deux sous populations lymphocytaires engagées dans la régulation de l auto-immunité et donc impliquées dans physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Notre travail avait pour objectif d élucider l implication des ces deux sous population dans des modèles expérimentaux de PR. Nous avons d abord étudié le rôle naturel des cellules iNKT au cours de l arthrite expérimentale au collagène (AEC). Nous montrons que les cellules iNKT sont fonctionnellement activées et délétères en phase d induction de l AEC. Leur blocage en début de maladies est d ailleurs thérapeutique via une diminution de la maturation des cellules présentatrices d antigènes (CPA). Nos travaux mettent en évidence l implication des cellules iNKT dans la PR et suggèrent qu elles puissent être considérées comme des cibles thérapeutiques dans cette pathologie. Ensuite, nous avons cherché à comprendre le lien existant entre les Tregs et l inflammation responsable de la synovite dans un modèle d arthrite induit par une surexpression de hTNF-a. Nos travaux montrent que la surexpression de hTNF-a est liée à un défaut en Tregs chez les souris en début de vie, mais une fois l inflammation chronique installée, la fréquence et le nombre de Tregs augmentent avec l âge et le pourcentage de Tregs exprimant TNFR2 également. Par ailleurs, le blocage du hTNF-a induit une augmentation de la fréquence des Tregs, une augmentation de leurs capacités suppressives, ainsi que l expansion de Tregs n exprimant pas CD62L. Cette étude montre l existence d un lien étroit entre les Tregs et le TNF-a au cours de l inflammation chronique. En résumé, l ensemble de nos travaux a permis de préciser le rôle des ces deux sous populations cellulaires (iNKT et Tregs) dans des modèles de PR, définissant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques dans cette maladie.Regulatory T cells (Tregs) and iNKT cells are two lymphocyte populations engaged in the regulation of autoimmunity and thus involved in rheumatoid arthritis (RA) pathophysiology. The aim of our work was to better define the implication of these two subpopulations in experimental models of RA. We have first studied the physiological role of iNKT cells during collagen-induced arthritis (CIA). We show that iNKT cells are functionally activated and deleterious during the phase of induction of CIA. Their neutralization in the early phase of the disease is therefore therapeutic through decrease maturation of dendritic cells and of antigen presenting cells (APC). Our studies demonstrate the involvement of iKNT cells and suggest that they could be used as therapeutic target in this disease. Then, we sought to better define the relationship between Tregs and inflammation responsible of the synovitis in a RA model induced by hTNF-a overexpression. Our work shows that hTNF-a overexpression is link to an initial defect in Tregs in young mice, but after chronic inflammation establishment, Tregs frequency and number increase with age and the frequency of Tregs expressing TNFR2 also. Otherwise, hTNF-a blockade induces an increase Tregs frequency, an increase biological activity of these cells and the emergence of CD62L- Tregs population. This study shows the existence of a link between Tregs and TNF-a during chronic inflammation. In brief, all of our work has clarified the role of these two cell populations (iNKT and Tregs) in RA models, thus defining new therapeutic target in this disease.PARIS13-BU Sciences (930792102) / SudocSudocFranceF