Caractérisation fonctionnelle de FINROD, un nouvel inhibiteur atypique des Rho GTPases dans l activation et la migration des lymphocytes T

Abstract

Au cours de leur vie, les lymphocytes T subissent plusieurs changements phénotypiques importants: migration vers et à travers les organes lymphoïdes secondaires et passage d un état quiescent à un état activé. La migration et l activation sont régulées en partie par l activité des Rho GTPases, une famille de protéines impliquées dans la régulation de très nombreux processus biologiques. Nous avons identifié le produit du gène c6orf32 comme un partenaire des Rho GTPases. Cette protéine n est que peu décrite dans la littérature et ne présente aucun motif consensus. Par ailleurs, elle n avait fait l objet d aucune étude dans le système immunitaire. Nous avons montré que cette protéine agissait en tant qu inhibiteur des voies de signalisation contrôlées par la Rho GTPase RhoA. Le niveau d expression de c6orf32 affecte la capacité des cellules à répondre à un signal migratoire (activation de CCR7) ou activateur (engagement du TCR). L ampleur des réponses n est pas affectée, mais la taille de la sous-population répondeuse varie. Cette protéine contribue donc à fixer le seuil de sensibilité des cellules aux stimuli. Nous avons montré que l expression du gène c6orf32 était contrôlée par les facteurs de transcription FoxOs, dont l activité est réprimée au moment de l activation lymphocytaire. La présence du produit de c6orf32 est donc associée à un phénotype quiescent. Des approches biochimiques nous ont permis de montrer que la protéine codée par c6orf32 se fixait directement et diminuait la quantité de RhoA en conformation active présent dans les cellules. C est pourquoi nous avons baptisé cette protéine, FINROD (FoxOs-Induced RhoA Down-Modulator).In the course of their lifes, T cells undergo many phenotypic changes. They adopt a migratory behavior to and through secondary lymphoid organs, and switch upon infection from a resting to an activated state. Migration and activation are partly regulated by Rho GTPases. They form a family of proteins whose activity is crucial in the modulation of many biological processes. We have identified the c6orf32 gene product as a partner of Rho GTPases in human lymphocytes. This protein is barely described in the literature and does not display any consensus motifs. We have shown that this protein is an inhibitor of RhoA. The expression level of c6orf32 accordingly modulates the ability of T cells to respond to migratory cues (chemokines) or activation signals (TCR triggering). The magnitude of individual cellular responses is not affected; however, the protein participates in setting the threshold of response of RhoA-dependent pathways. Furthermore, we have shown that the c6orf32 gene was controlled by FoxOs transcription factors, whose activities are repressed after T lymphocytes activation. Therefore, the c6orf32-encoded protein is associated with a resting phenotype.Biochemical studies led us to discover that this protein directly binds to RhoA and subsequently diminishes the amount of active RhoA in cells. Thus, we decided to name it FINROD (FoxOs-induced RhoA Down-modulator).PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF