Implication de la cavéoline-1 dans le phénotype des glioblastomes

Abstract

La cavéoline-1 (cav1) joue un rôle crucial dans le développement et la progression des cancers. Bien que l expression de la cav1 soit augmentée dans les glioblastomes (GBM), des cellules sur- (high) et sous-exprimant (low) la cav1 co-existent. Nous avons montré que les cellules de GBM cav1low montraient un phénotype particulièrement agressif suggérant que la cav1 agirait comme un suppresseur de tumeur. L analyse du transcriptome a révélé que l expression de la cav1 était inversement corrélée à celle de l intégrine a5b1, identifié comme le médiateur des effets de la cav1. L inhibition de l expression de la cav1 induit la sécrétion de TGF-b1, l augmentation de l expression de TGFbRI et l hyper-phosphorylation de Smad2. Au contraire, la sur-expression de la cav1 dans ces cellules induit l inhibition de la voie TGFbR/Smad2 indiquant que l expression de la cav1 est inversement corrélée à la voie TGFbRI/Smad2. L utilisation d inhibiteurs sélectifs a permis d impliquer la voie TGFbR/Smad2 dans la régulation de l expression de l intégrine par la cav1 selon deux voies de signalisation dépendante et indépendante de TGFbRI. La corrélation inverse existant entre l expression de la cav1 et celle de a5b1/TGFbRI et l activation de Smad2 a été vérifiée dans différentes lignées de GBM. De plus, les cellules de GBM cav1low sont les plus sensibles au SB-431542 (inhibiteur de TGFbRI) et au K34c (antagoniste de l intégrine a5b1). L analyse du profil moléculaire des patients atteints de gliome basée sur l utilisation de ces trois gènes a révélé des sous-groupes de patient. Le statut cav1/a5b1/TGFbR/Smad2 serait un marqueur prédictif pour les thérapies anti-TGFbR ou anti-a5b1.Caveolin-1 (cav1) plays a crucial role in cancer development and progression. Although caveolin-1 expression is increased in glioma, cav1 negative (cav1low) and positive (cav1high) cells coexist in glioblastoma (GBM). We reported that cav1low GBM cells display a more aggressive phenotype than cav1high GBM cells, suggesting that cav1 is a tumor suppressor in brain tumors. Transcriptomic analysis showed that cav1 represses a5b1 integrin so that cav1 and a5b1 integrin expressions were inversely correlated. We identified a5b1 integrin as the mediator of cav1 s effect in GBM. Moreover, cav1 affects the TGFbR/Smad2 pathway: silencing cav1 increased the secretion of TGF-b1, the expression of TGFb receptor and the activity of its downstream effector Smad2. Conversely, forced expression of cav1 repressed the TGFbR/Smad2 pathway so that cav1 expression and TGFbR/Smad2 activity are inversely correlated. Using selective inhibitors, we showed that the TGFbR/Smad2 pathway was involved in the regulation of a5b1 integrin expression by cav1. Two Smad2-dependent signaling pathways were involved; one independent and one dependent of the TGFbRI. The reverse correlation between cav1 and a5b1/TGFbR/Smad2 was confirmed in different GBM cell lines. We showed that cav1low/a5b1/TGFbR/Smadhigh cells are highly sensitive to SB431542 (TGFbRI inhibitor) and K34c (selective antagonist of a5b1 integrin). Finally, subpopulations of patients suffering glioma were uncovered by performing the molecular profiling of the three interconnected genes in human biopsies. The status of cav1/a5b1/TGFb/Smad2 might be a useful marker of the tumor behavior and a predictor of anti-TGFbR or anti-a5b1 integrin therapies.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF