Rôles du calcium et des canaux TRP dans la croissance, la migration et la réponse au stress réticulaire des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales

Abstract

Les cellules cancéreuses acquièrent lors de la cancérogenèse des caractéristiques telles qu une insensibilité aux signaux antiprolifératifs, une résistance à l apoptose et au stress réticulaire, l acquisition d un pouvoir invasif. De nombreux travaux montrent l implication du calcium dans ces différentes caractéristiques. Selon des données récentes, les canaux de la famille TRP (Transient Receptor Potential) sont des acteurs clefs dans l'homéostasie calcique. Plusieurs travaux ont montré que les changements d expression de certains canaux TRP pouvaient contribuer à la cancérisation, entre autres TRPV6 et TRPV2 dans les cancers de prostate et de vessie. Nous montrons ici que la vitamine D3, étudiée depuis longtemps dans le cadre de thérapie anticancéreuse pour ses pouvoirs anti-prolifératifs, peut aussi stimuler la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, en augmentant l expression de TRPV6 et le Ca2+ entrant par ce canal. Ainsi, nos résultats remettent en cause l utilisation de la vitamine D3 en thérapie. Nous montrons également que l adrénomédulline (AM), connue pour être impliquée dans la progression tumorale vers les métastases, stimule la migration et l invasion des cellules cancéreuses prostatiques et urothéliales. Cet effet nécessite la présence du canal TRPV2; l AM agit en induisant la translocation à la membrane plasmique du canal TRPV2 et de ce fait en augmentant la [Ca2+]i. Enfin, nous mettons en évidence que dans des conditions de stress réticulaire dans les cellules prostatiques cancéreuses, le translocon est le canal de fuite calcique majoritaire du réticulum endoplasmique menant à la vidange des stocks réticulaires et à la mort cellulaire.Cancer cells acquire during carcinogenesis some characteristics such as insensitivity to the antiproliferative signals, resistance to apoptosis and reticular stress, the acquisition of invasive capacity. Numerous studies show involvement of calcium (Ca2+) in these different characteristics. According to recent data, the TRP channels (Transient Receptor Potential) are key players in calcium homeostasis. Several recent works have shown that changes of expression of some TRP channels could contribute to carcinogenesis, among other TRPV6 and TRPV2 in prostate and bladder cancers. Here we show that vitamin D3, studied for many years in cancer therapy for its anti-proliferative capacity, could also stimulates prostate cancer cells proliferation, this effect being associated with overexpression of TRPV6 and the subsequent increase in the Ca2+ entering through this channel. Thus, our results challenge the use of vitamin D3 in prostate cancer therapy. We also show that adrenomedullin (AM), known to be involved in tumor progression to metastasis, stimulates migration and invasion of prostate and urothelial cancer cells. This effect requires the presence of TRPV2; AM acts by inducing TRPV2 translocation to plasmamembrane and the subsequent increase of [Ca2+]i. Finally, we highlight that under conditions of reticular stress in prostate cancer cells, the translocon represents the endoplasmic reticulum calcium leak channel leading to the emptying of reticular stocks and cell death.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF