Avancées dans la compréhension des mécanismes d'action d'agents anti-apicomplexes (de la conception à l'imagerie in vitro)

Abstract

Les apicomplexes sont des organismes intracellulaires intervenant dans de nombreuses pathologies humaines. Parmi celles-ci le fléau du paludisme continue de tuer plus de 600000 personnes chaque année. Malgré tous les efforts déployés par les autorités de santé, le parasite du paludisme a développé de nombreuses résistances à tous les antipaludiques. Les alternatives aux traitements actuels sont donc très attendues. Le développement efficace de nouvelles molécules doit passer par la compréhension complète des mécanismes d action des molécules actuelles et par la connaissance des mécanismes de résistance développés par le parasite. Dans ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la compréhension du mécanisme d action de la Ferroquine, un candidat médicament en développement par la Sanofi. Nous avons étudié l impact de sa structure originale et de ses propriétés physico-chimiques sur son activité antipaludique. D autre part, des études d imagerie ont permis d étudier l accumulation et la localisation de cette molécule. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés au développement d analogues de la ciprofloxacine. Dans des études antérieures de pharmacomodulation ont montré que la transformation de la ciprofloxacine en prodrogue et l insertion d un ferrocène dans sa structure permettent une augmentation de l activité. Ces travaux de thèse ont permis d étudier l influence du ferrocène sur l activité de ces molécules. Des études d imagerie ont également été mises en oeuvre sur cette famille de composés.Apicomplexa parasites are intracellular organisms involved in many human diseases. Among them the scourge of malaria continues to kill over 600,000 people each year. Despite all efforts of health authorities, the malaria parasite has developed resistance to all antimalarial drugs and alternatives to current treatments are eagerly awaited. The development of effective new drugs must go through a complete understanding of molecular mechanisms of action of current drug and knowledge of resistance mechanisms developed by the parasite. In this thesis, we were interested in understanding the mechanism of action of Ferroquine, a drug candidate in development by Sanofi. We studied the impact of its original structure and its physico-chemical properties on its antimalarial activity. On the other hand, imaging studies have investigated the accumulation and localization of this molecule. In the second part, we were interested in developing analogues of ciprofloxacin. Previous pharmacomodulation studies showed that the transformation of ciprofloxacin into a prodrug and the insertion of a ferrocene into its structure allow an increase in activity. This thesis has investigated the influence of ferrocene on the activity of these molecules. Imaging studies were also carried out on this family of compounds.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF