Réponses à la morphine in vivo (adaptations moléculaires et implications de la kinase RSK2)

Abstract

La toxicomanie est une pathologie chronique et récidivante, caractérisée par une recherche compulsive de drogue, une perte de contrôle de la consommation et une très forte probabilité de rechute. La morphine est à la fois une drogue toxicomanogène et un médicament utilisé pour lutter contre des douleurs sévères. L action pharmacologique de la morphine est médiée par le récepteur aux opioïdes mu. Au sein du laboratoire, nous étudions les adaptations moléculaires et comportementales qui se développent suite à l activation chronique du récepteur mu. Mon travail de thèse porte sur les régulations géniques et la signalisation intracellulaire associées à l activation du récepteur mu in vivo.Une première partie de mon travail de thèse a porté sur les adaptations transcriptionnelles consécutives à l activation chronique du récepteur mu in vivo. Nous nous sommes focalisés sur les régulations de l expression des gènes dans deux structures du cerveau encore peu étudiées et impliquées dans les aspects émotionnels de l addiction (amygdale étendue centrale et hypothalamus latéral) et nous avons opté pour une stratégie à l échelle du génome. Dans une deuxième série d expériences, j ai contribué à une caractérisation moléculaire de l état d abstinence.Dans la deuxième partie de ma thèse, j ai étudié la contribution de la kinase RSK2 dans les réponses comportementales à la morphine in vivo. Cette kinase, potentiellement effectrice de l activation du récepteur mu, n a jusqu à présent pas été étudiée dans le cadre de la toxicomanie. Nous avons étudié des souris knockout pour le gène RSK2 dans plusieurs tests permettant d évaluer les effets de la morphine, en administration aigue ou chronique. Nos résultats suggèrent un rôle de la kinase RSK2 dans l analgésie à la morphine et le sevrage.Drug addiction is a chronic disorder characterized by compulsive drug seeking, a loss of control over drug consumption and an important risk of relapse. Morphine is used to treat pain, and is also a drug of abuse. Morphine acts via the mu opioid receptor. In our laboratory, we are studying molecular and behavioral adaptations developing after chronic activation of the mu receptor. The aim of this thesis was to study the regulation of gene expression and intracellular pathways associated with activation of the mu receptor in vivo.A first part of my thesis addressed the transcriptional adaptations consecutive to chronic activation of the mu receptor in vivo. We used a genome-wide microarray approach to study modifications of gene expression in two brain structures (central extended amygdala and lateral hypothalamus). These brain areas have been poorly studied in the context of drug abuse, and are known to be involved in the emotional aspects of addiction. In a second set of experiments, I contributed to the molecular characterization of an abstinent state.In the second part of my thesis, I studied the implication of RSK2 kinase in behavioral responses to morphine since, a role that had never been investigated before. In order to examine the implication of RSK2 in both acute and adaptative responses to morphine, we compared several morphine effects in RSK2 deficient mice and wild-type controls. We tested morphine analgesia and tolerance, morphine locomotor sensitization, morphine physical dependence and morphine reward. Our data reveal a role of RSK2 in morphine analgesia and withdrawal.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF