Nouvelles approches thérapeutiques dans le traitement du lymphome non-hodgkinien (induction de l'apoptose par trail et influence du microenvironnnement)

Abstract

Le lymphome non-hodgkinien (LNH) est représenté principalement par deux pathologies: le lymphome folliculaire (FL) et le lymphome diffus à grandes cellules B. Le traitement de ces lymphomes se fait par immunothérapie au rituximab, associée à la chimiothérapie CHOP. Néanmoins, ces pathologies restent actuellement incurables. L'émergence de nouvelles thérapies dans la lutte contre le LNH est donc nécessaire. Ces pathologies se caractérisent par un microenvironnement impliqué dans le développement tumoral. Il joue un rôle important dans la survie des cellules tumorales et la mise en place d'une réponse immunitaire anti-tumorale inefficace. Les stratégies thérapeutiques actuelles ne prennent pourtant pas en compte ce microenvironnement. Ainsi, notre étude a porté sur la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques, en misant sur la mort des cellules B tumorales et en diminuant l'influence du microenvironnement stromal. Nos études ont donc porté sur la cytotoxicité induite par TRAIL sur les cellules de LNH, accentuée par l'emploi du celecoxib. Cet anti-inflammatoire anti-stéroïdien, inhibiteur de COX-2, sensibilise des cellules tumorales B à l'apoptose et empêche la synthèse de PGE2 par les cellules stromales. Ces PGE2 sont décrites comme ayant un rôle important dans la modulation du microenvironnement inflammatoire. Nous avons également étudié la mort des cellules de LNH suite au traitement avec un nouvel anticorps anti-CD20: le GA101. L'impact du stroma a également été pris en compte. Dans cette étude, nous avons donc évalué différentes molécules afin d'induire la mort des cellules tumorales et de limiter les messages de survie apportés par le microenvironnement.Non-Hodgkin lymphoma (NHL) is represented by two major pathologies: follicular lymphoma (FL) and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). They take place in the germinal center. The treatment of these lymphomas is mainly immunotherapy rituximab, combined with CHOP chemotherapy. However, these diseases are currently incurable after many relapses and resistance to treatment. The emergence of new therapies against the NHL is necessary. In addition, these diseases are characterized by a microenvironment involved in tumor development. This microenvironment has an important supportive role in tumor B cells survival and in the establishment of anti-tumor immune response ineffective. Current therapeutic strategies do not yet reflect this microenvironment. Thus, our study focused on the development of new therapeutic strategies, exhibiting the death of tumor B cells and reducing the influence of the stromal microenvironment. Our studies have therefore focused on the cytotoxicity induced by TRAIL on NHL-cells, increased by the use of celecoxib. This anti-inflammatory steroidal, COX-2 inhibitor, sensitizes tumor cells to apoptosis and B prevents the synthesis of PGE2 by stromal cells. PGE2 are described in the modulation of the inflammatory microenvironment, notably described in FL. We also studied cell death following treatment of NHL with a new anti-CD20 antibody: GA101, even in the presence of a stromal environment. In this study, we have evaluated different molecules to induce cell death in tumor B cells and to limit survival effects provided by the microenvironment.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF