Etude de systèmes moléculaires programmés pour la libération sélective d'agents anticancéreux

Abstract

Le problème majeur de la chimiothérapie anticancéreuse conventionnelle réside dans la faible sélectivité des agents cytotoxiques vis-à-vis des tumeurs, entrainant de sévères effets secondaires et un phénomène de résistance pleïotropique. L'utilisation de prodrogues, activées sélectivement au niveau de la tumeur par la b-glucuronidase, au cours d'un protocole ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) ou PMT (Prodrug Mono Therapy), permet de limiter ce problème. Ainsi, une prodrogue glucuronylée de la doxorubicine, HMR 1826, s'est révélée être plus efficace que l'agent actif correspondant au cours du traitement de nombreuses tumeurs in vivo. Ces travaux de thèse s'inscrivent dans la continuité de ces résultats avec pour objectif d'améliorer le concept des prodrogues glucuronylées. Dans une première partie, ce concept a été appliqué aux HDACi avec la synthèse et l'évaluation biologique d'une prodrogue glucuronylée de MS-275. La deuxième partie est consacrée à l'étude d'une nouvelle structure dendritique auto-immolable permettant de vectoriser deux agents anticancéreux de même nature ou de nature différente et d'assurer leur libération après une seule hydrolyse enzymatique. Les études biologiques ont permis de valider le potentiel de cette approche. Ce concept a été étendu aux dimères de cyclodextrines, pour permettre le transport de l'agent actif sans liaison covalente. Enfin, la troisième partie du manuscrit est consacrée à l'étude d'un système permettant le ciblage de deux particularités tumorales spécifiques aux cellules et au microenvironnement.The major problem with conventional cancer chemotherapy is the low selectivity of cytotoxic agents against tumors, causing severe side effects and pleiotropic resistance. To overcome these drawbacks, prodrugs have been developed to be selectively activated at the tumor site by b-glucuronidase during an ADEPT (Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) or a PMT (Prodrug Mono Therapy) protocol. Within this framework, the glucuronylated prodrug of doxorubicin, HMR 1826, has demonstrated superior efficiency during the treatment of various human xenografs in mice compared to standard chemotherapy. In the course on this PhD new approaches have been developed to improve the scope of glucuronylated prodrugs. The first part of this work describes the synthesis and biological studies for a glucuronylated prodrug of MS-275. The second part is devoted to the study of a new self-immolative dendritic structure designed to target two cytotoxic molecules, even different, and to release the drugs after a single enzymatic hydrolysis. Biological studies have validated the potential of this approach. This concept has been extended to cyclodextrin dimers, to allow the transport of active agent without covalent bonds. Finally, the last approach of the manuscript is devoted to the study of a system suitable for targeting cells and micro-environment specificities of the tumor.POITIERS-BU Sciences (861942102) / SudocSudocFranceF