Caractérisation de la fonction in vivo de la dynéine cytoplasmique par l'utilisation de souris mutantes

Abstract

La dynéine cytoplasmique est un moteur moléculaire dont la principale fonction est de transporter des mitochondries, des vésicules ou des protéines, le long des microtubules de la périphérie vers le centre de la cellule. Dans les neurones, la dynéine est responsable du transport axonal rétrograde, un processus essentiel pour la survie des neurones qui permet la communication entre les différents compartiments cellulaires. Des altérations dans le transport axonal, en particulier dans le transport axonal rétrograde, ont été retrouvées dans la plupart des maladies neurodégénératives, et pourraient être liées à un mauvais fonctionnement de la dynéine. Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence qu une altération du transport axonal rétrograde ne conduit pas à la perte des motoneurones (Dupuis, 2009), principale caractéristique de la SLA. Cependant nous avons montré que le striatum, région impliquée dans la motricité fine des mouvements est affectée par un dysfonctionnement de la dynéine (Braunstein, 2011). Nous nous sommes intéressés aux conséquences de la perte de fonction de la dynéine au niveau périphérique, notamment dans le métabolisme lipidique (Eschbach, 2011) et dans le maintien de la fonction mitochondriale (manuscrit en cours). Enfin, nous avons étudié les mécanismes responsables de l amélioration de la survie de modèles de SLA par la mutation dynéine (Fergani, 2011). Ce travail de thèse a permis de mettre en évidence qu une altération du transport axonal rétrograde n est pas suffisante pour conduire à la perte neuronale mais qu elle s accompagne néanmoins d une atrophie du striatum.Cytoplasmic dynein is a molecular motor that drives cargoes, including whole organelles such as mitochondria, from the periphery of the cell to the perinuclear region by using microtubules as railroad tracks. In Neurons, Dynein is involved in retrograde axonal transport, which is a process required for neurons survival. Alterations in axonal transport, in both anterograde and retrograde axonal transport, were found in neurodegenerative diseases. This thesis work aims at showing that an axonal transport alteration is not sufficient to induce motor neuron disease (Dupuis, 2009), but sufficient to provoke a striatal dysfunction (Braunstein, 2010).Besides this neuronal aspect, dynein seems to be involved in lipids metabolism since dynein mutant mice present also a metabolic phenotype. Indeed, they showed an increase of fat mass in correlation with age due to a defective lipolysis associated with an increase oxidative stress (Eschbach, 2011). In parallel, we observed that dynein is required for the mitochondrial functions (manuscript ongoing). Finally, we determined the mechanisms of protective effect of dynein mutation in ALS mice (Fergani, 2011). In conclusion, this thesis work aims at showing that an axonal transport alteration is not sufficient to induce motor neuron disease, but sufficient to provoke a striatal dysfunction. Concerning the white adipose tissue, dynein seems to be involved in the lipolysis process. In addition, our results suggest that dynein is required for the mitochondrial function. Our current hypothesis is that this mitochondrial dysfunction could provoke the observed phenotype in both striatum and adipose tissue.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF