Rôle déterminant des canaux potassiques hEag1 dans le cycle cellulaire induit par l'IGF-1 (implication dans le cancer du sein)

Abstract

Le cancer du sein est une préoccupation majeure de santé publique. Il est établi que les oestrogènes favorisent la croissance des cellules cancéreuses mammaires. C'est pourquoi, les principales stratégies thérapeutiques utilisées reposent sur l'hormonothérapie anti-oestrogéniques. Cependant, ces traitements ne possèdent pas une efficacité absolue, qui peut être expliquée par l'action mitogène des facteurs de croissance, tels que l'IGF-1. Ce facteur est défini comme un facteur de risque dans le cancer du sein et un puissant mitogène des cellules cancéreuses. Par ailleurs, il apparait que les canaux potassiques jouent un rôle prépondérant dans la croissance des cellules, et notamment les canaux potassiques de type hEag1 dont le potentiel oncogénique est reconnu. Le but de ce mémoire a été de comprendre le rôle de ces canaux dans l'effet mitogène de l'IGF-1 sur les cellules MCF-7. Nos travaux montrent que l' IGF-1 est capable de moduler l'activité et l'expression des canaux hEag1 impliquant la voie PI3K. Cet effet apparait essentiel pour la progression des cellules cancéreuses mammaires dans le cycle cellulaire favorisant ainsi leur croissance. De plus, nous démontrons que l'activité des canaus hEag1 est nécessaire à la mise en place des évènements précédents la synthèse d'ADN, à savoir l'augmentation de l'expression des cyclines D1 et E induite par l'IGF-1. Ainsi, nous démontrons l'importance des canaux hEag1 dans la prolifération des cellules cancéreuses mammaires induite par l'IGF-1. En conclusion, nos travaux permettent de proposer les canaux hEag1 comme cible potentielle dans le cadre des traitements du cancer du sein, plus particulièrement ceux présentant une forte activité du système IGF.Breast cancer has the highest incidence rate for cancer in women in industrialized countries including France. Statistically, it is estimated that one woman out of nine will develop breast cancer at some point in her life. The main treatment for breast cancer consists of cell growth inhibition by using anti-estrogenic treatments. However, this results only in a partial regression of the disease. Therefore, other growth factors, like IGF-1 is considered to be important in the breast cancer development. Indeed, elevated levels of circulating IGF-1 are associated with increased risk of breast cancer. Furthermore, ether à go-go (hEag1) K+ channels have been reported to be crucial for breast cancer cell proliferation, cell cycle progression and considered as a tumour marker. The goal of this study was to investigate the regulation of hEag1 K+ channel by IGF-1 and to determine whether this regulation is involved in the IGF-1 mitogenic effects on human breast cancer cells MCF-7. Our results show that IGF-1 modulates both the activity and the expression of hEag1 K+ channels through the PI3K pathway. By these two mechanisms, we suggest that IGF-1 stimulates the proliferation of MCF-7 cells. We demonstrated, for the first time, the involvement of hEag1 channels in the regulation of cyclin D1 and E expression induced by IGF-1 in MCF-7 cells leading to G1 phase progression and G1/S transition and therefore to cell proliferation. In conclusion, our study brings very new elements in the understanding of function of hEag1 channels and may lead to the development of ion channel targeted cancer therapy through IGF-1 modulation.AMIENS-BU Santé (800212102) / SudocSudocFranceF