Rôle de Wnt5a dans l'homéostasie du cholestérol et deux pathologies l'athérosclérose et l'obésité

Abstract

Le déséquilibre de l homéostasie cellulaire du cholestérol dans les macrophages et les CMLv ainsi qu au niveau du tissu adipeux a plusieurs conséquences néfastes dans l organisme vivant. Au niveau de la paroi vasculaire, le déséquilibre de l homéostasie cellulaire du cholestérol induit également la formation des cellules spumeuses sécrétant un grand nombre de facteurs de croissance et de cytokines qui vont amplifier la réponse inflammatoire et contribuer ainsi au développement de la plaque d athérosclérose. De plus, dans le tissu adipeux, la modulation de l homéostasie cellulaire du cholestérol favorise l installation de l obésité. La connaissance des molécules cibles et la compréhension des mécanismes impliqués dans la régulation de l homéostasie cellulaire du cholestérol est donc primordiale pour prévenir l accumulation intracellulaire du cholestérol et la formation des plaques d athérosclérose. Le rôle de la protéine Wnt5a dans la régulation de l accumulation cellulaire de cholestérol n avait, à ce jour, pas été étudié. Nos résultats in vitro ont permis de montrer, pour la première fois, qu en présence de LRP1, Wnt5a est exprimé et pourrait réduire l accumulation cellulaire de cholestérol dans les MEFs après traitement avec un cocktail adipogénique. En plus, nous avons montré in vivo qu en présence de LRP1, Wnt5a induit l expression des gènes Sox9 et Cart1 marqueurs de la chondrogenèse et participe ainsi à l activation de programme de la différenciation chondrocytaire au niveau des lésions athéroscléreuses. In vivo, nous avons montré que la surexpression de Wnt5a au dans le tissu adipeux blanc et brun chez la souris pourrait réduire l accumulation du cholestérol dans les adipocytes. Nous avons montré que Wnt5a induit une diminution de l expression des gènes codant pour les enzymes de la synthèse du cholestérol (HMGCoA synthase 2 et HMGCoA réductase) et pour le transporteur impliqué dans l efflux du cholestérol (ABCA1) chez la souris.The imbalance of the cellular homeostasis of cholesterol in macrophages and VSMCs as well as adipose tissue has several adverse consequences in the organism. At the vessel wall, the imbalance of the cellular homeostasis of cholesterol induces the formation of foam cells secrete, many growth factors and cytokines. That amplifies the inflammatory response and contributes to the development of plate atherosclerosis. In adipose tissue, modulation of cellular homeostasis of cholesterol promotes the installation of obesity. Knowledge of target molecules and understanding of the mechanisms involved in regulating cellular homeostasis of cholesterol is essential to prevent the intracellular accumulation of cholesterol and the formation of atherosclerotic plaques. The role of Wnt5a protein in the regulation of cellular cholesterol accumulation had, to date, not been studied. In vitro, our results have shown for the first time we have shown in the presence of LRP1, Wnt5a is expressed and could reduce the cellular accumulation of cholesterol in MEFs after treatment with an adipogenic cocktail. In addition, we have shown in vivo in the presence of LRP1, Wnt5a induces the expression of genes Sox9 and Cart1 markers of chondrogenesis and thus contribute to the activation of chondrocyte differentiation program in terms of atherosclerotic lesions. In vivo, we showed that overexpression of Wnt5a in the white and brown adipose tissue in mice could reduce cholesterol accumulation in adipocytes. We demonstrated that Wnt5a induces a decrease the expression of genes encoding for enzymes involved in cholesterol synthesis (HMGCoA synthase and HMGCoA reductase 2) and the transporter involved in cholesterol efflux (ABCA1) in mice.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF