Vers la synthèse totale de l'amphidinol 3 (ontrôle de la stéréoséquence C20-C27)

Abstract

Les amphidinols sont une nouvelle classe de molécules naturelles de type polycétide dont l amphidinol-3 est la seule molécule possédant sa structure entièrement établie. L amphidinol-3 exhibe les meilleures activités biologiques de cette famille, principalement antifongique ethémolytique. La synthèse du fragment C17-C30 a été le premier objectif de ces travaux de thèse. Cette synthèse est basée sur l utilisation du para-tolylsulfoxyde comme auxiliaire de chiralité et d un bromoallylsilane comme corps central. Tous les centres asymétriques sont contrôlés avec de très hauts rapports diastéréomériques à l exception de la configuration du méthyle en C23. La non-maîtrise de ce centre, ainsi que des difficultés probables de couplage nous ont obligés à repenser notre stratégie. Suite au changement rétrosynthétique, la synthèse du fragment C13-C29 a été réalisée. L étape clef de cette voie synthétique est alors le couplage entre l anion lithié d un dérivé de 1,3-dithiane avec un aldéhyde a-branché. Après de nombreux ajustements de groupements protecteurs, le fragment C13-C29 est obtenu avec tous ses centres asymétriques maîtrisés.Amphidinols are a new class of polyketide extracted from dinoflagellates and exhib promising biological activities, such as antifungal and hemolytic. The amphidinol-3 is the only amphidinol possessing its fully elucidated structure and is the most biologically potent.The C17-C30 fragment is the first goal of our research. The synthesis is based on sulfoxide as chiral auxiliary and on a bromoallylsilane as bifunctionnal central core. All stereogenic centers are fully controlled with high diastereomeric ratios except the one bearing a methyl in C23 position. The lack of selectivity during the hydrogenation affording the C23 stereogenic center and plausible failures of fragment couplings force us to explore a new retrosynthesis. Our second goal is the synthesis of C13-C29 fragment. The new strategy is based on a coupling between a 1,3-dithiane derivative and an a-branched aldehyde. After protecting group optimization, the C13-C29 fragment is synthetized with all its stereogenic centers fully controlled.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF