Évaluation de l activité antibactérienne de nouveaux composés bis-indoliques de synthèse, de structure proche de celles d alcaloïdes d origine marine

Abstract

Le développement de nouvelles voies de synthèse d alcaloïdes bis-indoliques isolés d éponges marines appartenant aux familles des spongotines, des topsentines et des hamacanthines nous a permis d accéder à de nouveaux composés bis-indoliques de structure originale. Au final, 24 composés bis-indoliques comportant deux noyaux indoliques reliés par un espaceur central de type amide ou a-céto-amide ont été synthétisés et évalués quant à leur activité antibactérienne. Parmi eux, nous avons identifié des dérivés d action anti-staphylococcique propre et des inhibiteurs de la pompe à efflux NorA de Staphylococcus aureus. Ces inhibiteurs permettent de restaurer l activité des fluoroquinolones chez les souches de S. aureus résistantes à ces antibiotiques par surexpression de NorA. Les composés présentant une activité antibactérienne propre sont actifs à la fois sur S. aureus et sur les espèces de staphylocoques à coagulase négative, avec des concentrations minimales inhibitrices (CMI) variant de 1 à 4 g/mL pour les molécules les plus actives. Ces composés n ont pas d activité bactéricide. Leur activité est cependant conservée vis-à-vis des souches multi-résistantes de S. aureus, notamment celles résistantes à la méticilline (SARM) et/ou intermédiaires à la vancomycine (VISA). La cible bactérienne de ces composés bis-indoliques semble donc différente de celles des antibiotiques anti-staphylococciques disponibles actuellement. Son identification pourrait conduire à la synthèse d une ou plusieurs nouvelles familles d antibiotiques. Ces données préliminaires encourageantes nous incitent donc à poursuivre l optimisation structurale de ces composés bis-indoliques afin d augmenter leur activité vis-à-vis des staphylocoques, de réduire leur cytotoxicité, de tenter d élargir leur spectre antibactérien et d obtenir un effet bactéricide.Development of new ways of synthesis of marine bis-indole alkaloids belonging to the spongotin, topsentin and hamacanthin classes led to an original library of bis-indolic derivatives with either an amide or an a-keto-amide central linker. Here we report the synthesis, antibacterial activity and cytotoxicity of twenty four of those original compounds. Determination of minimal inhibitory concentrations (MIC) against 22 Grampositive and 7 Gram-negative bacterial strains revealed an antibacterial spectrum restricted to Staphylococcus species. Lead compounds were active against both Staphylococcus aureus and coagulase-negative Staphylococcus species, with MICs between 1 and 4 g/ml. Importantly, this antibacterial activity was maintained against methicillin-resistant and vancomycin-intermediate S. aureus strains, with unchanged MIC values. Determination of the minimal bactericidal concentrations and time-kill studies revealed no bactericidal activity of the bis-indole compounds. One-step mutation experiments did not allow us to isolate bis-indole resistant mutants despite using bacterial inocula as high as 1010 cfu/ml. Four bis-indole compounds with no proper antibacterial activity were inhibitors of S. aureus NorA efflux pump, which is involved in resistance to fluoroquinolones. The most effective compound led to a four-fold reduction of ciprofloxacin MIC against S. aureus strain SA1199B, which overexpresses NorA efflux pump, when used at 0.5 g/ml. In conclusion, the bis-indole derivatives are promising candidates for the development of new antistaphylococcal treatments, including drugs active against multi-drug resistant S. aureus strains.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF