Influence des polymorphismes du gène FCGRT sur la pharmacocinétique des anticorps thérapeutique

Abstract

Les anticorps monoclonaux thérapeutiques sont utilisés depuis maintenant plus de 20 ans en médecine. Comme pour tout médicament, il a été montré une forte variabilité pharmacocinétique interindividuelle pouvant influencer leur efficacité. La découverte de marqueurs pharmacogénétiques qui influencent cette variabilité est d un intérêt majeur. Nous avons étudié le gène FCGRT codant la chaîne alpha du FcRn, récepteur impliqué dans la distribution et la protection des anticorps thérapeutiques puisqu il est responsable d une part de leur transcytose et d autre part de leur recyclage. Nous avons évalué l influence de deux polymorphismes de FCGRT sur la pharmacocinétique du cétuximab. Il s agit d une part du Variable Number Tandem Repeat (VNTR) situé au niveau du promoteur et connu pour influencer l expression du FcRn et d autre part de la variation du nombre de copies de FCGRT ou CNV (Copy Number Variation). Ces deux polymorphismes ont été étudiés chez 198 témoins sains et chez 94 patients atteints d un cancer colorectal métastatique traité par cétuximab. Les individus homozygotes pour l allèle VNTR3 présentent une plus faible clairance de distribution du cétuximab que les patients hétérozygotes (VNTR2/VNTR3 et VNTR3/VNTR4) (p=0,021). La clairance d élimination quant à elle n est pas influencée par le génotype VNTR. Concernant les CNV, un seul témoin sain (0,5%) et un seul patient (1,1%) présentent plus de 2 copies de FCGRT, les autres individus en présentent 2. Les paramètres pharmacocinétiques du patient avec plus de 2 copies de FCGRT ne diffèrent pas sensiblement de ceux des patients avec 2 copies. Au total, ces résultats montrent que le VNTR du promoteur de FCGRT influence la pharmacocinétique du cétuximab et que les CNV de FCGRT ne peuvent pas être utilisés en tant que marqueur pharmacogénétique de par leur faible fréquence.TOURS-BU Sciences Pharmacie (372612104) / SudocSudocFranceF