Induction de la mort cellaire dépendante de la caspase-1 dans le cancer du côlon

Abstract

Le cancer du côlon reste un problème majeur de santé publique puisqu il constitue en France en 2013 le deuxième cancer en termes de mortalité. Les traitements de chimiothérapies classiques secondés par les thérapeutiques ciblées ne constituent pas toujours un arsenal efficace mettant ainsi en évidence la nécessité de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Dans ce contexte, nous avons étudié le rôle de l activation de la caspase-1 sur la mort cellulaire de différentes lignées coliques humaines (HCT116, HT29, HCT8, SW480). Nous avons d abord démontré que les agonistes du récepteur Liver X Receptor (LXR), un récepteur nucléaire aux oxysterols, pouvaient activer une mort de type pyroptotique des cellules cancéreuses coliques sous l action de la construction d un inflammasomme et du clivage de la caspase-1. De plus, les agonistes LXR peuvent apparaître comme une thérapeutique ciblée puisque nous avons mis en évidence une perte de localisation nucléaire du récepteur LXR dans les cellules des tissus tumoraux coliques comparés à la muqueuse saine. Nous avons également démontré que l activation de la caspase-1 pouvait aussi avoir des effets délétères. Ainsi, dans une modélisation in vitro de chimiothérapie intrapéritonéale (CHIP), le traitement par oxaliplatine à forte dose à 42C pendant trente minutes provoque le clivage de la caspase-1 et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires qui pourraient expliquer les symptômes cliniques fébriles en l absence de bactériémie chez les patients ayant subi un tel protocole de CHIP. L activation de la caspase-1, dans un contexte tumoral, peut donc apparaître bénéfique lorsqu elle induit une mort de type pyroptotique des cellules cancéreuses coliques. Les cytokines pro-inflammatoires que la caspase-1 fait maturées et sécrétées doivent être contrôlées pour que son activation par les chimiothérapies conventionnelles ou par de nouvelles classes thérapeutiques soit utilisable en clinique.DIJON-BU Médecine Pharmacie (212312103) / SudocSudocFranceF