ChREBP et le contrôle de la lipogenèse hépatique (interrelation avec les récepteurs nucléaires et la signalisation insulinique)

Abstract

Ce travail a porté sur le facteur de transcription ChREBP, un régulateur clef de la synthèse d acides gras à partir du glucose, ou lipogenèse. Cette voie métabolique est stimulée par un signal glucose, via ChREBP, et par l insuline, via les facteurs LXR et SREBP-1c. L expression adénovirale d une forme constitutivement active de ChREBP (ChREBPCA) dans le foie de souris suffit à stimuler la lipogenèse et l accumulation de triglycérides hépatiques (stéatose), même en l absence de SREBP-1c (souris insulinopéniques traitées à la streptozotocine STZ) ou de LXR et de SREBP1c (souris LXR / KO). Bien que la stéatose soit bégnine, elle est la première étape d un spectre de maladies hépatiques délétères. Chez les souris STZ, ChREBPCA permet de restaurer la voie de signalisation insulinique hépatique et stimule le stockage de glucose. A moyen terme, ces souris présentent une amélioration de la glycémie due probablement à la stimulation par ChREBPCA de FGF21, une hépatokine bénéfique pour l homéostasie énergétique. L expression de ChREBPCA est en revanche néfaste chez les souris LXR / KO. La stéatose s accompagne dans ce cas d une inflammation et d une importante apoptose. ChREBPCA diminue l expression du régulateur CAR et perturbe la voie de détoxification des acides biliaires. Ceux-ci s accumulent dans le foie et causent des dommages importants chez les souris LXR / KO mais pas les sauvages, soulignant ainsi le rôle protecteur du récepteur nucléaire LXR. Ces données révèlent le rôle ambivalent de ChREBP dans la physiologie hépatique, et apportent des éléments nouveaux sur les mécanismes qui gouvernent la transition de la stéatose simple à l apparition des dommages hépatiquesThis work focused on ChREBP, a master regulator of fatty acid synthesis (lipogenesis) from glucose. This metabolic pathway is stimulated by a glucose signal, via ChREBP, and by an insulin signal, via transcription factors LXR and SREBP-1c. Adenoviral expression of a constitutive active form of ChREBP (ChREBPCA) in liver was sufficient to promote lipogenesis and triglyceride accumulation (steatosis) even in a situation of SREBP-1c deficiency (insulinopenic streptozotocin (STZ) treated mice) or synergistic LXR and SREBP-1c deficiency (LXR / KO mice). Hepatic steatosis, by itself, is benign, but represents the first step of a spectrum of deleterious liver diseases (NAFLD). In STZ mice, ChREBPCA rescued the hepatic insulin signaling pathway and led to enhanced hepatic glucose storage under the form of glycogen and lipids. These mice also displayed improved glycemia, probably due to the stimulation by ChREBPCA of the insulin-sensitizer circulating factor FGF21. In contrast, expression of ChREBPCA in liver of LXR / KO mice was deleterious. Steatosis in this model was linked to inflammatory markers and to hepatocyte apoptosis. In addition, ChREBPCA, by downregulating the expression of the nuclear receptor CAR, led to an alteration in the bile acid and bilirubin detoxification pathway. In turn, accumulation of these toxic components in liver caused critical alterations in liver of LXR / KO but not in wild type mice, underlining the protective role of LXR against stressed-induced damages. These results provide novel insights on the ambivalent role of ChREBP in liver physiology, as well as on the mechanisms triggering simple steatosis transition toward more severe liver damagesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF