Régulation de CD1a par CD99 (rôle dans la génération de sous populations de cellules dendritiques humaines)

Abstract

Les molécules du Complexe Majeur d Histocompatibilité (CMH) jouent un rôle crucial dans la régulation des réponses immunitaires. Il existe trois familles de molécules présentatrices d Ag : les molécules du CMH de classe I et II et les molécules CD1qui possèdent la particularité de présenter des lipides et des glycolipides. Parmi ces molécules, CD1a est exprimée de façon variable à la surface des cellules dendritiques. L objectif de mon travail de thèse a été de déterminer les mécanismes de régulation de l expression de la molécule CD1a sur les cellules dendritiques humaines. Ce travail a donc permis de montrer que la régulation de CD1a par CD99, au sein des cellules dendritiques, implique l activation de la voie de signalisation de p38 MAPK, ainsi que de la voie de l AMPc conduisant à la phosphorylation constitutive des facteurs de transcription ATF-2 et CREB-1. La forme courte de CD99 est, quant à elle, requise pour obtenir une inhibition de la voie de signalisation induite par la forme longue de CD99. La différentiation in vitro de monocytes en cellules dendritiques est caractérisée par un switch de l expression de CD99. Son absence conduit à la génération de cellules dendritiques CD1a négatives. Mon travail a également permis de démontrer l implication des voies de l AMPc et p38 dans la génération de ces deux sous populations de cellules. Cette étude suggère fortement un rôle pour CD99 dans la régulation de la différenciation des monocytes en différents sous types de cellules dendritiques.Introduction: Accumulating data have shown that the microenvironment of dendritic cells modulates subtype differentiation, demonstrating a link between lipoproteins, PPARg activation, and the differentiation and functional activity of CD1- and CD1a+ iDCs. We have previously established that CD99, a ubiquitous surface molecule expressed as two isoforms, could regulate CD1a expression in iDCs. The percentage of CD1a negative iDCs substantially varied among individuals, only 10% of healthy donors exhibit a very low percentage of CD1a positive iDCs. The goal of the present study was to characterize the mechanisms by which exogenous factors confer these effects. Methods: Monocyte from healthy donors or patients with lipid disorders were differentiated into iDCs and CD1a expression was analysed by flow cytometry. CD1a expression was analysed at both membrane and intracellular levels using western blot analysis and flow cytometry in healthy donnors. Then monocytes were differentiated to iDCs under differents conditions so that modify CD1a+/CD1a- cells balance. Results: We demonstrated that lipid disorders in patients shift DC differentiation to the development of CD1a DCs and modulate DC activation through its inhibitory effect on CD1a+ DC differentiation. We suggest that beside activation of intracellular signaling the lipoproteins microenvironement is also crucial for CD1a regulation.NICE-Bibliotheque electronique (060889901) / SudocSudocFranceF