Mécanismes moléculaires de la programmation fœtale de la masse et de la fonction des cellules b pancréatiques par les glucocorticoïdes (implication de PGC-1a et de la sérotonine)

Abstract

Le diabète de type 2 peut être programmée au cours de la vie fœtale par l intermédiaire d une atteinte des cellules b. Nos travaux précédents ont identifié les glucocorticoïdes (GCs) comme acteurs de cette programmation. Pour mieux comprendre le mode d'action des GCs, mon travail de thèse s est centré sur 2 aspects de leur signalisation :1) le rôle d un co-régulateur transcriptionnel du récepteur au GCs (GR), PGC-1a et 2) les conséquences de l invalidation chez la souris du GR dans les cellules pancréatiques précurseurs (GRPdxCre). Nous avons montré qu un partenaire du GR, PGC-1a, était stimulé par les GCs dans les cellules b, sa surexpression inhibait l expression de certains gènes clés dont Pdx1 en se liant avec le GR sur son promoteur. Dans des souris surexprimant PGC-1a dans les cellules b, ce co-régulateur altérait la masse et la fonction des cellules b, entrainant une intolérance au glucose. La surexpression uniquement fœtale de PGC-1a suffisait à induire une dysfonction des cellules b. Nous avons ensuite exploré les souris souris GRPdxCre. Elles possédaient un doublement de la masse et une dysfonction des cellules b. Le transcriptôme des îlots de ces souris a révélé la surexpression des gènes codant Tph1 et 2 (Tryptophane hydroxylase), enzymes de synthèse de la sérotonine, dont le contenu était augmenté dans les îlots des souris GRPdxCre. A l inverse, l activation de la voie des GCs dans des cellules b in vitro diminuait l expression des gènes Tph1 et Tph2 et la synthèse de sérotonine.En conclusion, nos travaux suggèrent que PGC-1a et la sérotonine participent aux effets délétères des GCs sur les cellules b, notamment lors de la programmation fœtale.The etiology of type 2 diabetes is complex. This disease may be programmed during fetal life through an impairment of b cells. We previously identified glucocorticoids (GCs) as actors of this fetal programming since we showed that these hormones inhibit b-cell development. Our work has focused on two aspects of GCs signaling: 1) the role of a GCs receptor (GR) transcriptional co-regulator, PGC-1a and 2) the consequences of the GR invalidation in pancreatic precursor cells. We first showed that the GR co-regulator, PGC-1a was stimulated by GCs in the b cells, that its overexpression represses crucia genes for b-cell development and function, including Pdx1, a transcription factor of insulin through binding of a GR/PGC-1a complex to the Pdx1 promoter. Mice overexpressing PGC-1a in b cells exhibited at adult age impaired glucose tolerance associated with reduced insulin secretion and decreased b-cell mass. PGC-1a expression in fetal life only was sufficient to impair adult b-cell function. Then, we explored mice with conditional invalidation of GR in pancreatic precursors (GRPdxCre) that present a phenotype characterized by a doubled b-cell mass and b-cell dysfunction. Transcriptome analysis of the islets of these mice showed overexpression of genes encoding TPH1 and 2 (tryptophan hydroxylase), enzymes involved in serotonin synthesis, whose content was increased in the islets of mice GRPdxCre. In contrast, activation of the GCs pathway in b cells in vitro decreased TPH1 and 2 expression and serotonin synthesis. In conclusion, our findings suggest that PGC-1a and serotonin contribute to the deleterious effects of GCs on the b cells, especially during fetal programming.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF