Le facteur VIII porcin recombinant chez les patients atteints d'hémophilie A avec inhibiteurs

Abstract

L'hémophilie A est une maladie hémorragique héréditaire rare caractérisée par un déficit en facteur VIII (FVIII) de la coagulation, pouvant se compliquer par le développement d'inhibiteurs anti-FVIII. Les inhibiteurs du FVIII sont souvent moins réactifs vis-à-vis du FVIII porcin (FVIIIp) que du FVIII humain (FVIIIh), supposant qu'un concentré du FVIHp pourrait devenir une option thérapeutique pour les patients ayant développé des inhibiteurs. L'objectif était de déterminer l'efficacité hémostatique in vitro de doses croissantes d'OBI-1, un concentré de facteur VIII (FVIII) recombinant d'origine porcine,avec délétion du domaine B, à l'aide de tests globaux de l'hémostase, en se basant sur les titres des inhibiteurs anti-FVIIIhumain (anti-FVIIIh) et anti-FVIII porcin (anti-FVIIIp) et sur les épitopes ciblés par ces inhibiteurs. OBI-1 était ajouté in vitro dans les plasmas de patients hémophiles A sévères avec inhibiteurs à raison de 0, 2,7, 5,4 et 10,8 U mL- 1 correspondant aux doses 0, 100,200 et 400 U kg-1 , respectivement. Les inhibiteurs anti-FVIIIh et anti-FVIIIp étaient considérés comme faibles, modérés et forts après titrage par la méthode Nijmegen à 5-10 et> 10 UB mL-\ respectivement. Des tests globaux de l'hémostase tels que la thromboélastographie (TEG), le test de génération de thrombine (TGT) suivi de l'analyse par microscopie électronique du caillot, étaient réalisés pour l'ensemble des plasmas. L'épitope mapping était réalisé par ELISA directe. Nous avons utilisés des analyses statistiques de variance (ANOV A), de corrélation de Spearman et de t-test. Une valeur de p <0,05 considérée comme significative. Vingt-et-un patients atteints d'hémophilie A sévères avec inhibiteurs ont été inclus dans l'étude. Respectivement, des titres faibles, modérés et forts étaient retrouvés pour 6, 2 et 13, et 10, 0 et 11 des inhibiteurs anti-FVIIlh et anti-FVIIIp. Parmi 16 patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur par FVIIIp, la réactivité croisée était de 62%. Trois paramètres de TGT, l'ETP, le pic de thrombine et le temps jusqu'au pic, montraient une amélioration de la capacité de génération de thrombine dépendante de la dose (p<O,OOO 1, p=0,0006 et p=0,0001, respectivement) et du titre des inhibiteurs anti-FVIIIp (r=-0,67; p=0,0009). Le même effet était retrouvé pour le raccourcissement du temps de coagulation exploré par TEG (p<O,OOO 1 ). Les domaines C2 et A2 représentaient 40 et 35% des épitopes, respectivement. Aucune relation n'apparaissait entre les épitopes et la restauration de la capacité hémostatique des plasmas contenant des inhibiteurs. 081-1 a prouvé son efficacité à restaurer une capacité hémostatique satisfaisante dans les plasmas, dépendante de la dose et du titre des inhibiteurs anti-FVIIIp. Des études cliniques actuellement en cours d'investigation devraient permettre de confirmer ces résultats in vivoLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF