Les atteintes hépatiques sous inhibiteurs de tyrosine kinase (étude rétrospective des cas de la base nationale de pharmacovigilance)

Abstract

Les atteintes hépatiques iatrogènes sont la première cause de retrait du marché d'un médicament. La gravité de ces affections est variable, de simples augmentations des valeurs des enzymes hépatiques comme des évolutions plus graves (hépatites fulminantes) peuvent être observées. Actuellement, l'incidence tels événements lors de l'utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase ont été estimés uniquement sur la base de quelques méta-analyses d'essais cliniques. Cette thèse a pour but de présenter les résultats d'une étude rétrospective conduite à partir des cas d'atteintes hépatiques enregistrés dans la base française de pharmacovigilance afin de décrire la nature et les principales caractéristiques de ces affections. 140 cas ont été inclus dans l'analyse dont 121 cas d'atteinte hépatique aiguë. Parmi ces 121 cas, 88 sont des atteintes cytolytiques dont 11 hépatites fulminantes, 22 sont des atteintes cholestatiques et 11 des atteintes mixtes. D'autres part, il y avait 10 cas d'hyperbilirubinémies isolées, 8 d'encéphalopathies hépatiques sous sorafénib et 3 cas de réactivations du virus de l'hépatite B. L'apparition des atteintes hépatiques aiguës se fait avec un délai médian de 7,8 semaines et elles régressent généralement spontanément sous 4 semaines. Lors d'une réintroduction du même médicament, l'atteinte réapparaît dans 72% des cas. Cependant, dans cette série de cas, il ne semble pas exister de réaction croisée entre les ITK puisqu'aucune atteinte n'est réapparue ou ne s'est aggravée suite à un changement d'ITK. Parmi les 13 ITK suspectés à l'origine des atteintes hépatiques, le plus souvent incriminé est l'imatinib, ceci compte tenu de sa date de commercialisation plus ancienne. Cependant le calcul du reporting odds ratio met en évidence un excès de cas pour le crizotinib et le géfitinib. Finalement, parmi les 11 cas fatals que nous présentons, 2 molécules n'avaient jamais été mise en cause auparavant dans de telles atteintes: le crizotinib et le vémurafénib. Bien que ces atteintes soient à présent bien connues avec l'imatinib, une surveillance rapprochée des nouveaux inhibiteurs de tyrosine kinase semble importante. A ce jour le mécanisme d'action de ces affections reste inconnuLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF