Rôle de deux agents pharmacologiques dans la prévention des principales voies physiopathologiques de l ischémie reperfusion en transplantation rénale

Abstract

Introduction : L'état des lieux de la greffe rénale en France est alarmante, la pénurie de greffons est telle que les critères de prélèvements sont aujourd'hui moins stricts, impactant la qualité des reins greffés. Les enjeux sont maintenant de diminuer à tout prix les dégâts subits par ces greffons limites pendant la phase de conservation. Les machines de perfusion ont d'ores et déjà montré leur intérêt. Dans cette étude nous avons cherché à savoir si l'adjonction dans les solutions de conservation d'agents pharmacologiques; la curcumine et l'EP217609, améliorait encore ces résultats encourageants. La curcumine a été choisie comme additif en raison de ses propriétés anti-oxydantes, de son action de régulation de l'immunité innée, de l'inflammation et de la fibrose. EP217609 est un anticoagulant et cible l'activation endothéliale et la coagulation. Matériel et méthodes : Nous avons cherché à documenter l'action de la curcumine en préservation statique puis en machine de perfusion. L'EP217609 a été étudié en conservation statique à la dose de 10mg/L puis à la dose de 16,3mg/L. Le modèle animal utilisé était le porc Large White. Dans chaque bras de l'étude, les porcs avec adjonction d'agent pharmacologique étaient comparés à des porcs témoins. Ces porcs ont tous subit le même protocole de transplantation rénale, incluant 1 heure d'ischémie chaude afin de les placer en conditions limites. La fonction rénale a été évaluée par dosage de la créatinine plasmatique tout au long du suivi. A 3 mois, les porcs étaient transplantectomisés puis sacrifiés. Nous avons évalué l'activité transcriptionnelle de marqueurs d'intérêt et le développement de la fibrose sur les tissus à 3 mois par rtPCR et immuno-histochimie. Résultats : L'adjonction de curcumine en préservation statique a un effet bénéfique sur les créatininémies plasmatiques à 1 et 3 mois. Les résultats de rtPCR suggèrent une action bénéfique sur le stress oxydatif, l'immunité innée et sur la phase d'initiation de la transition épithélio-mésenchymateuse à l'origine de la fibrose. Ces données sont confirmées par l'immuno-histochimie ; la curcumine a un effet préventif sur la phase précoce et tardive de la fibrose. En conservation par machine de perfusion, les résultats sont moins nets. Il existe bien un effet positif de la curcumine sur les créatinines plasmatiques et l'histologie mais les données de rtPCR suggèrent que la curcumine n'a qu'un effet retardataire sur la survenue des processus de dégénérescence du greffon. Cependant la machine améliorant déjà la qualité des greffons, la détection de l'effet curcumine a été plus délicate dans ce groupe. L'EP217609 démontre un bénéfice sur la fonction rénale de façon précoce et il existe par ailleurs un effet dose en faveur de la dose 16,3mg/L. Ces résultats n'ont pas été confirmés par les analyses en rtPCR et une investigation par Western Blot est prévue pour documenter le mécanisme protecteur de l'EP217609. Les explorations histologiques ont confirmé l'effet bénéfique de l'EP217609 et ont démontré un effet bénéfique sur la fibrose. Conclusion : La curcumine et l'EP217609 ne peuvent pas à eux seuls répondre à la problématique des greffons limites. Ces composés trouveront certainement leur place dans l'élaboration de solutions composites incluant plusieurs agents actifs.POITIERS-BU Médecine pharmacie (861942103) / SudocSudocFranceF