MDM2 (Murine Double Minute 2 homolog) bindet und inhibiert den Vitamin D Rezeptor

Abstract

Vitamin D kann entweder durch die Nahrung aufgenommen oder durch UV- Bestrahlung der Haut aus 7-Dehydrocholesterol gebildet werden. Das entstehende inaktive Vitamin D3 wird anschließend durch die 25-Hydroxylase (CYP2R1) in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D3 (25D) metabolisiert. 25D ist die vornehmlich zirkulierende Form von Vitamin D, es selbst besitzt allerdings nur etwa ein Tausendstel der Aktivität der endgültigen, aktiven Form des Hormons, 1α,25- Hydroxyvitamin D3 (1,25D), das überwiegend in der Niere durch die mitochondriale Hydroxylase CYP27B1 produziert und im Plasma durch Interaktion mit DBP (plasma vitamin D binding protein) stabilisiert und transportiert wird. Die Hauptfunktion von 1,25D besteht offenbar in der Bindung an das intrazelluläre Protein Vitamin D Rezeptor (VDR), welches daraufhin typischerweise mit einem zweiten Protein, dem Retinoid X Rezeptor, heterodimersisiert und dann gemeinsam mit diesem an sogenannte Vitamin D response elements (VDREs) in der DNA bindet. Die weiteren Konsequenzen dieser Bindung sind nicht in allen Einzelheiten verstanden, führen aber entweder zur transkriptionellen Aktivierung oder Reprimierung einer großen Anzahl von Gensequenzen. Die E3 Ubiquitin-Ligase und Transkriptionsrepressor MDM2 ist ein potenter Inhibitor der p53 Familie von Transkriptionsfaktoren, Stoffwechselregulatoren und Tumorsuppressoren. Es konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass der VDR ein weiterer Transkriptionsfaktor, Stoffwechselregulator und Tumorsuppressor ist, welcher ebenfalls von MDM2 gebunden und inhibiert wird. Es stellte sich heraus, dass der VDR in der Zelle zum Teil durch MDM2 ubiquityliert wird, seine Steady-State Level durch das Proteasom kontrolliert werden und ein Knockdown von endogenem MDM2 die VDR-Level erhöht. Ein Knockdown von MDM2 führte zu einer signifikanten Erhöhung des Transkripts der Gene CYP24A1 und p21, klassische zelluläre Ziele der Transaktivierung durch ligandengebundenen VDR. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass MDM2 analog zu p53 den VDR negativ reguliert