Bouquet, Armand

Bruneton, J.

Cavé, A.

Horizon / Pleins textes

Phylo~humistr?. 1974. Vol. 13. pp. 1963 to 1967. Pcrgnmon Press. Printed 111 England 
ALCALOIDES DES FEUILLES DU 
CRIOCERAS DIPLADENIIFLORUS 
JEAN BRUNETON, ARMAND BOUQUET et ANDRÉ CAVÉ 
U.E.R. de Chimie Thérapeutique, Université Paris-Sud Centre de Chhtenay. Rue J.B. Clément. 
92-Chltenay-Malabry, France 
( R e p  le 7fkniei 1974) 
Key Word Index-Crioceras dipladeni[florus: Apocynaceae; indole and bisindole alkaloids; criophylline; 12- 
methoxyvoaphylline ; andrangine. 
Abstract-Three alkaloids have been isolated from leaves of Crioceras dipludeiiiiporus. Two of them, 12-methosy- 
voaphylline and criophylline are new and their structures have been determined. The third has been identified 
as andrangine an alkaloid isolated recently from another Apocynaceae Craspidosperiri~m zwricillutuiti. 
Rltsumé-Des feuilles du Crioceras dipladeriiifiorus ont été isolés trois alcaloïdes indoliques. Deux d'entre eux 
;ont nouveaux, un monomère, la méthoxy-12 voaphylline un dimère, la criophylline et leur structure a été établie. 
Le troisième a été identifié i I'andrangine, alcaldide récemment isolé d'une autre Apoeynacée, le Craspidosperirirrrti 
tlerticillatuiii. 
Crioceras dipludeiziijlorus est un petit arbuste de la famille des Apocynacées dont seules 
les écorces avaient fait l'objet d'une étude chimique.' Les feuilles étudiées proviennent de 
divers peuplements localisés dans les forêts du Sud-Ouest de la République Populaire du 
Congo. Une étude a également été effectuée sur des feuilles provenant de culture réalisée 
au Phytotron de GifIYvette. Une extraction, menée de façon classique, fournit les alca- 
loïdes totaux avec un rendement moyen de 0,75%. L'utilisation simultanée de chromato- 
graphie sur colonne d'alumine et de filtration moléculaire sur gel de Sephadex permet 
d'isoler trois alcaloïdes. 
L'alcaloïde 1 qui représente 3-5% des alcaloïdes totaux est nouveau ; cristallisant du 
méthanol, F 149", (a)578 = +61" (CHC13, C = l), il répond à la formule C20H2,0,N2 
(M' 326); il possède un spectre UV caractéristique du chromophore indolique. Le spectre 
de RMN indique la présence d'une substitution sur le noyau indole: n i  de 3 protons aroma- 
tiques de 6 5  & 7,O ppm et s de 3 protons à 3,95 dû & un groupement méthoxyle; ce spectre 
montre en outre la présence d'une chaîne éthyle (t, 0,71 ppm) fixée sur un carbone trisub- 
stitué. 
Le spectre de masse confirme ces données (pics à nzle 297: M-C2H5, m/e 173, 174 et 
186: indole subst i t~é) .~ La présence de pics à mje 122 et 140 permet d'envisager pour I'alca- 
loïde 1 une structure de type québrachamine dans laquelle un atome d'oxygène suppl- 
Cmentaire est engagé dans une fonction époxyde, c'est-A-dire une structure de type voa- 
' BRUNETON, J., BOUQUET, A. et CA\@, A. (1973) Phyrochernisby 12, 1475. 
HALLE, N. (1971) Aduiisoiiia, Sir. 2, 11, 301. 
B ~ ~ Z I K I E W I C Z .  H., DJERASSI, C. et WILLmws, D. H. (1964) Sfructure Elucitlctfiori of Naturul Products Dy Muss 
Spectronietvy, Vol. 1, Holden Day, San Francisco. 
1963 
I964 J. BRUNETON, A. BOUQUET et A. CAVÉ 
phylline." Après comparaison des spectres de masse de la voaphylline" et de l'alcaloïde 
1, la structure d'une méthoxy voaphylline peut être proposée pour ce dernier. 
(3) ( 4 )  R = O H  
( 5 )  R = = O  
( 6 )  R = =O, A3[i4] 
( 7 )  R = H  
L'utilisation des déplacements paramagnétiques induits par les sels d'Europium' ayant 
donné des résultats intéressants pour placer le méthoxyle d'un des alcaloïdes des écorces 
de racines,b le spectre de RMN de 1 a eté enregistré en présence de quantités croissantes 
de Eu(DPM),. En fait, la complexation se faisant d'abord sur la fonction époxy et tous 
les protons aromatiques (et le méthoxyle) étant situés à des distances pratiquement identi- 
ques par rapport à l'emplacement supposé de l'ion paramagnétique de ELI"', les déplace- 
ments subis par ceux-ci sont sensiblement égaux, ce qui ne permet pas de conclure. On 
peut cependant faire apparaître un système du premier ordre (d, t, t i )  impliquant la 
présence de trois protons aromatiques vicinaux: la substitution ne peut intervenir qu'en 
9 ou en 13. La position 12 semble la plus probable: superposition de la région des protons 
aromatiques des spectres de RMN de la méthoxy-13 Al" vincamine (des écorces de racines) 
et de l'alcaloïde 1 ; parenté biogénétique de ces deux types d'alcaloïdes. Cette structure a 
été démontrée par corrélation avec la méthoxy-12 québrachamine. 
La réduction de 1 par AlLiH, fournit le méthoxy voaphyllinol4 qui conduit, après réac- 
tion d'oppenauer, au mélange des cétones 5 et 6. Une réaction de Wolff Kischner sur la 
cétone 5 fournit la méthoxy quebrachamine 7. La comparaison de 7 avec la (+ ) méthoxy- 
12 quebrachamine isolée du Melodinus uusRalis7 s'est révélée impossible. En effet, Linde 
qui isola cet alcaloïde nous a fait parvenir une communication non publiée du Professeur 
Pecher établissant, après examen des spectres de RMN que le produit isolé du Melodinus 
est en fait une (+) méthoxy-1 1 quebrachamine. 
Les spectres de masse et UV de 7 sont par contre superposables à ceux de la (-) 
méthoxy-12 quebrachamine, obtenue par Biemann* à partir de la déhydro desacétyl aspi- 
dospermine qui, de ce fait, possède une chaîne éthyle 2Op. Le pouvoir rotatoire est de signe 
opposé et de valeur absolue approximativement analogue compte tenu de la faible préci- 
* Cet alcaloïde est present dans les &corces de racines. 
H~NCKLEY, C. C. (1969) J .  A i x .  Chctn. Soc. 91, 5160. 
BRUNETON, J., C A V ~ .  AD. et CAYÉ. A. (1973) Tetrahedron 29, 1131. 
-I. KUNESCH, N., DAS, B. C. et POISSON, J. (1967) Bidl. Soc. Chiin F i .  2155. 
' LINDE, H. H. A. (1965) Helo. Chim. Acta 48, 1822. 
' BIEXIANN, I<. (1960) Trtrtrkedrori LettWS. 9. 
sion de la détermination en raison de la petite quantité isolée: (cy.)578 = + 56" f 15 (diox- 
anne) [( - )  mCthoxy-I 2 quebrachamine: ( a ) ~  = - 103" (dioxanne)]. I1 semble donc que 
l'on puisse choisir pour l'alcaloïde 1 la position 12 pour le groupe niéthoxyle. Toute ambi- 
guité a pu être finalement levée par l'étude du spectre de RMN du I3C qui confirme la 
position 12 du groupe méthoxyle et la stkréochimie de l'époxyde: (+) métlioxy-12. époxy- 
14p, 15 quebrachamine (comparaison avec les spectres de RMN de 13C d'alcaloïdes voisins 
et utilisation des travaux de Parker et Roberts)." 
= - 
42" (CHCI,, C = I), il répond à la formule brute C19H240Nz (M' 296). Son spectre UV 
est caractéristique du chromophore dihydroindole. L'examen des différentes données spec- 
trales a permis de l'identifier i un alcaloïde nouveau récemment isolé de Craspidospermm 
wticilkttuw, l'andrangine, dont la structure a été établie par dégradations  chimique^.^ 
L*alcaloïde 3 est nouveau et a éte dénommé criophylline. C'est l'alcaloïde majoritaire 
des feuilles du Crioceras dont il constitue environ 60% du total alcaloïdique. La criophyl- 
line cristallise dans l'acétone ou le méthanol, F 275" -280°, = - 176" (CHCI,, C = 
1,041. Sa formule brute C,,O,,O,N, a été déterminée par spectrométrie de masse à haute 
résolution (M' 646, 3519). 
I1 s'agit d'un alcaloïde indolique dimère. L'analyse du spectre UV permet de mettre en 
Pvidence la superposition d'un chromophore carboxyméthylène indolénine et d'un chro- 
mophore dihydro indolique, ce dernier apparaissant nettement en retranchant le spectre de 
la tabersonine" de celui de la criophylline. Le spectre de RMN confirme la présence du 
groupement carbométhoxyle, révèle la présence de deux chaînes éthyle et de 7 protons 
benzéniques. La criophylline résiste à tous les réactifs usuels de coupure (HCI, HCI/Sn, 
etc., . . .), traitée par la potasse éthanolique normale, elle conduit i une descarbométhoxy- 
criophylline, traitée par le cyanoborohydrure de potassium en milieu acétique, elle conduit 
h une dihydro-2-16 criophylline. 
La présence dans le spectre de masse d'un ion i nz/e 432 (C27H,40ZN3) impliquant l'éli- 
mination d'un fragment neutre CI ,Hl 202N,  confirme la présence de l'enchaînement car- 
actéristique des alcaloïdes du type taberso~iine;~ de plus, cet ion implique que la jonction 
des deux monomères n'intervient pas au niveau du noyau benzénique de la partie indoli- 
que. Par contre, la présence de sept protons aromatiques permet de penser que la liaison 
engage un carbone aromatique de la partie diliydroindolique, l'autre point de jonction 
pouvant etre au niveau des carbones 3. 5, 14, 15 ou 21 de la partie tabersonine. 
Le spectre infrarouge de la descarbométhoxy-criophylline ne présentant plus de bande 
carbonyle à 1680 ciii-l, on peut affirmer que les deux oxygènes non encore placés ne sont 
pas engagés dans un groupe oxo; la prCsence de deux chaînes tthyle exclut l'existence de 
ponts éther du type béninine' ' ou aspidoalbine;12 enfin il n'a pas été possibie d'acétyler 
la criophylline par les procédés classiques. I1 est donc possible d'envisager la présence d'au 
moins une fonction Cpoxyde. 
Les méthodes classiques ne permettant pas de préciser davantage la structure de la crio- 
phylline, il a été fait appel A la spectrométrie de RMN du l3C. Celle-ci a permis de pro- 
' KAN, C., HUSSON, H.-P., DAS, B. C. et POTIER, P. Bid[. SOL.  Clrrrii. in the press. 
L'alcaloïde 2 ( O S  i 4"; des alcaloïdes totaux) cristallise de l'hexane, F 132", 
PLAT. M., LE MEN, J.. JANOT, M.-M.. WILSON. J. M., BLIDZIKIEWICZ. H., DtIRHAhl, L. J. et DJERASSI, c. (1966) 
Trtuahedriw 22. 1075. 
GORMAN, A. A.. AGNADA, V., HESSE, M., RENNER. H. et SCHMID, M. (1966) Heltl. Chir~~.  A m  49, 2072. 
l 2  DIERASSI, C., ANTONNACIO, L. D., BVDZIKIEWCZ. H. et WILSON, J. M. (1962) Tetrahedron Letters, 1001. 
l 3  CAVÉ. A., BRUNETON, J.. AHOND. A., Bur, A.-h,l.. Hvssox. H.-P., LVSACS. G, et POTIER, P. (1973) ?i,truhedrorr 
LdltCI'5. 5081. 
1966 J. BRUNETON. A  BOUQUET et A. CAYÉ 
poser la structure 3 sur la base de l'étude des spectres d'alcaloïdes monomères, l'andran- 
gine 2, et l'hazuntinine 8. Les résultats détaillés de cette étude ont été publies par ail1e~rs.l~ 
Cette structure s'est trouvée confirmée par l'étude des spectres de niasse de dérivés deu- 
tériés ou non de la criophylline. 
I1 est intéressant de constater l'absence. dans les feuilles du Crioceras. des alcaloïdes 
trouvés dans les écorces de tiges et de racines. ceci d'autant plus que andrangine et crio- 
phylline représentent des intermédiaires biogénétiques entre la tabersonine et les A l 4  vin- 
camine qui sont les alcaloïdes majoritaires de ces parties de la plante. L'existence de I'an- 
drangine confirme l'hypothèse du stade intermédiaire envisagé entre la dihydrotabersonine 
et la vincamine.' La vallesamidine, mise en évidence lors de la synthkse biomimétique 
de la vincamine ' fi représente d'ailleurs une forme stabilisée de l'intermédiaire proposé, 
décrite avant meme l'isolement de l'andrangine [( +) Cpoxy-14,15 nor-1 vallesamidine)]. 
EXPERIMENTALE 
1,s kg de feuilles broyees sont alcalinisées par NH40H 112; l'extraction est realisée dans un appareil de type 
Soxhlet par CH2C12. La solution organique est extraite par une solution aqueuse HCI 10':;: les phases aqueuses 
réunies sont extraites par CHCI, aprés alcalinisation par NH,OH; la solution CHCI, skhte  sur Na2S04. dis- 
tillée h sec fournit un risidu de 13.3 g (feuilles provenant de cultures realisées au Phytotron). En ce qui concerne 
les feuilles provenant du Congo. les rendements sont voisins. Une différence est observée au niveau de la composi- 
tion qualitative. les alcaloïdes mineurs (1 et 2) etant plus abondants (5 et 40;) dans les feuilles du Phytotron que 
dans les lots congolais (3 et 0.5:;). Les A.T. sont chromatograph¡& sur 30 fois leur poids d'Alzo, (Ivlerck 11: 
III), les fractions 1-10 (1,55 g) sont cristallisées dans MeOH. 
292 (338); RMN (6 ppm): t :  íJ71 ( J  7): M e  en 18: s. 3,98: -0Me en 12; I N :  6.5 i 7.0: 3H aromatiques; s. 8.0: 
Metliosp-12 coaphylliriol4. 110 mg de 1 sont dissous dans 100 ml de EtzO anhydre et réduits par ALLiH,: 
après refroidissement et destruction de l'excès d'hydrure. la solution éthérée est extraite par une solution aqueuse 
HC1 ?",i. Les phases acides. alcalinisées (NH40H) sont extraites par CHCI,; après lavage. séchage et distillation 
à sec, on obtient 102mg de 4 presque pur. non cristallisè. UV (EtOH): L,,, 228. 275. 291: S M :  tii;e 328 (M"), 
140, 122. 
Remiori  rl'0ppcviciirer siir 4: ~ ~ ' r o i i e s  5 ct 6. 101 mg de 4. 200 mg de fluorlnone sèche et 200 mg de tcrbutylate 
de K sont dissous dans 60 ml de C,H, anhydre. Après reflux sous N2 (2 hr), le melange est versé sur de la glace 
et acidifie par HCIN. La phase acide est lavée (Et20), alcalinisée (NH,OH) et extraite (CH2C12). Le residu (78 mg) 
est chromatographie (AI2O3). CGtoiie 5. élu& au C,H,, 33 mg, M' 326, UV: A,,, 232. 273. 292. CL:torie 6, élu& 
par le mélange C,H,-Et20 (90-10); UV: E,,, 232, 273, 292. 332; SM: I& 324 (M*). RMN: t. 0,88 ( J  7.5): Me 
en 18; s, 3.96: -0Me en 12: rl, 5,13 ( J  8): H tthylénique conjugue; 111, 6.5-7.0: 3H aromatiques et 1H Cthyltnique 
conjugut. 
Reacriori de Wo[fKischrwr (liioli. Hitaiig il_lirilori) sim li1 cetorie 6 :  hf2tlrosj~-12 quehrtrclramiiie 7: 1 O0 mg de Na 
sont dissous dans 5 ml déthylène glycol redistille, on ajoute 32 mg de 6 puis 0.3 ml d'hydrate d'hydrazine 98:~;; 
après lh  fi 170' et 5 hr h 200", le melange est versé sur de la glace et extrait (Et,O). Le résidu est soumis fi une 
CCM preparative (silice). 7: UV: 231, 274, 292: SM: ni/e 312 (Mi). 297, 283. 240. 187. 174, 173. 156, 138, 124, 
110. 
Les eaux-mères de cristallisation de 1 (1.29 g) sont filtrées sur gel de Sephadex LH2". on e h e  par fractions 
de 5 ml. Les fractions 49-57 rtunies (604 mg) sont cristallisées (MeOH): 1 156 mg. Les eaux-meres sont distillées 
fi sec et reprises par l'hexane; l'alcaloïde 2 cristallise. Aiidraizyiiie 2: (+) époxy-14,15 nor-1 vallesamidine: F = 
132" [.ln = -42" (CHCI,, c = 1); Shl: riJe 296 (MC), 130. Identifiée par comparison avec un khantillon anth- 
entique. 
Les fractions 11.25 de la chromatographie des A.T. (CH,CI,) reprises par MeiCO fournissent 4.3 g de 3. Crio- 
phplline 3: F = 276-279' dec.. (%IsT8 = - 176" (CHCI,. C- = 1,04); UV (EtOH) 214 (4.26. 228 (6' 4.08). 257 (3.93). 
299 (4,06). 327 (428). SM: mje 646.3528 (cpour  C4UH.,,04N,: 646,3519) 83,8'1& 432,2650 (c. pour CzîH,,N20,: 
432,2651): 65,99;, 336,2071 (c. pour C21H2,0N,: 336,2076): lOO'~,ó; autres pics à m/e 550. 309. 168, 154. 144. 133 
et 108. 
MPthoXy-12 L ' ~ ~ Z p h J J ~ l i l 1 ~  1. F = 149-151' (0~)578 = +61" (CHCI,, c = 1): UV (EtOH): 228 (4.52). 275 (3,75), 
N-H. SM: I J C  326 (Mi), 297, 279. 186. 174, 173, 140 (lOO"4,). 122. 
= +86" & 15 (dioxanne c = 0.7). 
PARKER. R. G. et ROBERTS. J. D. (1970) J .  Org. Cheiti. 35, 996. 
l 5  WENKERT. E. et WICKBERG, B. (1965) J .  Ain. Chew. Soc. 87, 1580. 
I h  (a) MAUPERIN, P., LEVY. J et LE MEN, J. (1971) Tt.trahetfrm Leftws, 999. 
(b) LEVY. J., MAUPERJN. P , MAINDREYILLE, M.D. DE, LE MES. J. (1971) Terrahedroll Lmers. 1003. 
Alcaloides du Qiuceras dipluderiiiflolus 1967 
Descaiborr&ho.xy eriogllyllitie: 200 mg de criophylliiie sont dissous daiis 40 ml de KOHiEtOH N et portés h - 
reflux 3 hr 30. Après neutralisation par HCI, le précipité cristallin est essoré, lavé (EtOH) et elimine: Le filtrat 
est concentré. dilue 5. l'eau, alcalinisé (NH,OH) et extrait (Et,O). Le résidu (183 mg) est chromatographie sur 
251, 224. 194, 181, 180, 168, 156, 144, 143? 108. 
DescmbortiPthoxj~ dihydro-2.16 criophyllirie: 42 mg de desoarbométhoxycriophylline sont hydrogénés (EtOH, 
Pt (Adams), H2, 2 hr). Le résidu est purifié par chromatographie sur couche mince: UV: 212, 252 300; M* 590. 
Dihydro-2,16 criopkgllirit.: 500 nig de criophylline et 500 mg de NaCNBH, dans 30 ml de MeC0,H sont agith 
pendant trois heures. Après dilution ( H 2 0 )  et alcalinisation (NH,OH), on extrait par CH,C12. Le résidu est repris 
par Et,O et lavé plusieurs fois. On obtient 473 mg de dihydro-2.16 criophylline; amorphe [a ]578  = -53" 
(CHCI,. e = 1)M*: 648. 
Rerneieirriicirts-Nous remercions le Dr. C. Kan qui nous a fourni l'echantillon d'andrangine et le Dr. P. Bla- 
don qui nous a effectué le spectre de masse h haute résolution de la criophylline. 
AIZO,. F s 260" ( ~ ) 5 , 8  = -63' (CHCI,, c = 0,74); UV: 212 (4.30). 256 (4.03); SM: rilir 588 (M'), 559, 478, 336, 


Alcaloïdes des feuilles du Crioceras dipladeniiflorus

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