Les auteurs comparent l'efficacité thérapeutique de la chloroquine et de l'amodiaquine dans le traitement de l'accès palustre à #Plasmodium falciparum$ au niveau de dispensaires urbains. La chloroquine a un taux d'efficacité constant quelle que soit la posologie et la durée du traitement et devrait être réservée au traitement présomptif à domicile de l'accès palustre. L'amodiaquine à raison de 35 mg/kg en 3 jours apporte un bénéfice appréciable (96,5 % de succès clinique), ce qui la place en thérapeutique de première intention dans le traitement de l'accès palustre biologiquement confirmé en dispensaire. (Résumé d'auteur

Eberlé, F.

Gazin, Pierre

Hengy, C.

Jambou, R.

Louis, J.P.

Horizon / Pleins textes

SUMMARY 
EVALUATION DE L'EFFICACITE DES AMINO-4 
QUINOLEINES EN ZONE DE CHIMIORESISTANCE : 
Proposition de nouveaux schémas thérapeutiques 
Par 
C. HENGY (l), P. GAZIN (2) ,  F. EBERLE (3), 
R. JAMBOU (3) ,  J.P. LOUIS (4) 
II - MATERIEL ET METHODES 
EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF AMINO 4 - QUINOLEINES IN CHEMORE- 
SISTANCE ZONE. PROPOSALS FOR NEW THERAPEUTIC SCHEMES. 
The authors compare the respective therapeutic efficiency of 
chloroquine and amodiaquine in the treatment of Plasmodium 
faZciparum malaria fever in urban dispensaries. Chloroquine has 
a constant rate of efficiency, whatever dosage and duration of 
treatment be and should be saved for home presomptive treatment 
of malaria fever. Amodiaquine at a dose of 35 mg/kg in 3 days 
leads to a noticeable clinical success (96,5 P.C.). It should be 
selected as drug of first to treat any malaria fever case biologically 
confirmed, in urban dispensaries. 
I - INTRODUCTION 
La chimiorésistance du Plasmodiwn falciparum 
aux antipaludéens se définit comme << l'aptitude d'une 
souche de parasites du paludisme à survivre ou à 
reproduire malgré l'administration et l'absorption 
d'un médicament employé à des doses égales ou 
supérieures aux doses ordinairement recommandées 
mais comprises dans les limites de tolérance du 
sujet >> (1). L'extension de la chloroquinorésistance 
au Cameroun (3) rend nécessaire une évaluation des 
stratégies thérapeutiques utilisant les amino-4- 
quinoléines. Nous avons comparé sur une période 
de deux ans l'utilisation des traitements habituelle- 
ment prescrits, définis comme << standards >>, et celle 
de nouveaux schémas utilisant 35 mg/kg d'amino-4- 
quinoléines sur 3 jours. 
Population 
L'étude a eu lieu de janvier 1987 à février 1989. 
Les sujets de l'étude étaient des consultants fébriles 
résidant à Yaoundé qui se présentaient à l'organisa- 
tion de Coordination pour la lutte contre les Endémies 
en Afrique Centrale (OCEAC) ou dans un dispen- 
saire urbain (Nkoleton) pour recherche de Plasmo- 
dium. Les critères de sélection ont été : une pa- 
rasitémie supérieure ou égale à 1000 trophozoïtes 
par microlitre de sang, associée à l'interrogatoire, à 
la notion d'absence et de prise d'antipaludéens à 
dose curative dans les deux jours précédant la consul- 
tation et à l'absence de signe majeur de gravité ou 
de vomissements répétés. 168 sujets ont été inclus 
dans l'étude &évaluation des traitements standards. 
236 sujets ont été inclus dans l'évaluation des nou- 
veaux protocoles. 
Tests d'efficacité in vivo 
Deux protocoles thérapeutiques ont été utilisés : 
Traitements standards (Années 1987-1988) 
95 sujets ont été traités par la chloroquine à la 
dose de 35 mg/kg en 5 jours (10, 10, 5, 5, 5 mg/kg). 
73 sujets ont été traités par l'amodiaquine à la dose 
de 25 mg/kg en 5 jours. 
(1) Médecin Principal - Biologiste des Hôpitaux, Service des Laboratoires, Organisation de Coordination pour la lutte contre les Grandes 
(2) Médecin Parasitologiste. Service d'Entomologie médicale de l'organisation de Coordination pour la lutte contre les Grandes Endémies 
(3) Médecin (Volontaire du Service National), Organisation de Coordination pour la lutte contre les Grandes Endémies en Afrique 
(4) Médecin en chef - Spécialiste des Grandes Endémies, Organisation de Coordination pour la lutte contre les Grandes Endémies en 
Endémies en Afrique Centrale (O.C.E.A.C.) - B.P. 288 - Yaoundé - Cameroun. 
en Afrique Centrale (O.C.E.A.C.) - B.P. 288 - Yaoudé - Cameroun. 
Centrale - B.P. 288 - Yaoundé - Cameroun. 
Afrique Centrale, B.P. 288 - Yaoundé - Cameroun. 
ORSTOM Fonds Documentaire 
N" G 
MEDECINE TROPICALE - Volume 50 - No 1 -Janvier - Mars 1990 
110 C. HENGY ET COLL. 
Evalziation de nouveaux schémas thérapeutiques 
(Année 1989) 
Les patients ont été traités par chloroquine (n=117) 
ou amodiaquine (n=119) à raison de 35 mg/kg en 
trois jours selon le protocole suivant : le 1" jour, 
IO mg/kg puis 5 mg/kg 12 heures après la première 
prise, les 2' et 3' jours, 5 mg/kg toutes les 12 heures. 
L'essai a été randomisé avec équilibrage entre les 
deux traitements tous les IO sujets. La tolérance 
hépatique de l'amodiaquine à cette posologie a été 
surveillée par dosage des transaminases et des gamma- 
glutamyl-tranférases à JO et à J7. Les malades sous 
chloroquine ont servi de cas témoins. 
Pour les deux protocoles : 
A JO et à J7 un examen clinique, parasitologique 
et un prélèvement de sang sur tube sans anticoagu- 
lant a été effectué chez tous les patients. La pa- 
rasitémie a été déterminée par deux personnes 
différentes, sur frottis mince (lecture sur 100 champs 
de 200 hématies) et sur goutte épaisse pour les 
parasitémies faibles (lecture sur 2000 leucocytes). 
En l'absence d'hémogramme, la conversion en nombre 
de parasites par microlitre de sang a été effectuée 
sur la base de 4.000.000 d'hématies et 8.000 leuco- 
cytes par microlitre. L'efficacité thérapeutique a été 
jugée sur la disparition des symptômes et de la 
parasitémie à J7. 
Tests in vitro 
La technique utilisée a été le semi-microtest de 
LE BRAS et DELORON (4). Les microplaques 
de culture contenant les antipaludéens sont préparées 
et contrôlées à Paris par le Centre National de 
Référence de la chimiosensibilité du Paludisme. Les 
résultats sont exprimés en CI50 et CI90, c'est-à-dire 
en concentration de médicament inhibant 50 à 90% 
de la maturation du parasite par rapport aux cultures 
témoins. 
III - RESULTATS 
Traitements standards 
in vivo 
57% des patients mis sous chloroquine et 74% 
mis sous amodiaquine sont revus à J7. Parmi les 
54 sujets traités à la chloroquine, 32 (60%) présen- 
tent une résistance in vivo. Les sujets présentant 
des signes cliniques et prasitologiques à J7 font 
l'objet d'un traitement de deuxième intention par 
quinine (24 mg/kg x 3 à 5 J). 
in vitro 
93 (60%) des 155 souches testées envers la chloro- 
quine sont résistantes (CI50 >60 nmol/l) 28 (25%) 
des 113 souches testées envers la monodesethyl- 
amodiaquine sont résistants (CI50 >60 nmol/l). Avec 
un seuil de 50 nmol/l, 37% des souches sont résis- 
tantes in vitro. 
TABLEAU I 
Résultats des tests in vivo exprimés en YO de souches résistantes. 
Traitements 60% 37 Yo 
standards 
35 mg/kg en 3 jrs 50% 
TABLEAU II 
Résultats des tests in vitro exprimés en % de souches résistantes. 
Chloroquine Amodiaquine 
1987-1988 60% CI1 5 O = 60nm/l 25 % 
CI50=50nm/l 37% 
1989 58% CI50=60nm/l 47% 
Nouveaux schémas thérapeutiques 
in vivo 
67% des patients mis sous chloroquine et 73% 
mis sous amodiaquine sont revus à J7. Parmi les 
78 sujets traités à la chloroquine, 39 (soo/,) présen- 
tent une résistance parasitologique au traitement. 
La moyenne géométrique des densités parasitaires 
est de 380 parasites par microlitre de sang. 7 d'entre 
eux ne présentent pas de signe clinique, leur pa- 
rasitémie est très faible, ils ne reçoivent pas de 
traitement de deuxième intention. 32 sujets (41 %) 
reçoivent, avec succès, un traitement de deuxième 
intention. Parmi les 87 sujets traités à l'amodiaquine, 
5 (6%) présentent une résistance parasitologique au 
traitement. La moyenne géométrique des densités 
parasitaires est de 122 trophozoïtes par microlitre 
de sang. Deux d'entre eux ne présentent pas de signe 
clinique, leur parasitémie est très faible, ils ne reçoi- 
vent pas de traitement de deuxième intention. Les 
trois autres (3,5%) reçoivent, avec succès, un traite- 
ment de deuxième intention. Les transaminases et 
gamma-glutamyl-transférases dosées à JO et à 57 n c  
mettent pas en Cvidence de variation significativc 
entre les sujets << chloroquine >> et les sujets << amo- 
diaquine >> écartant ainsi une éventuelle toxicité hépa- 
tique de l'amodiaquine à 35 mg/kg en trois jours. 
in vitro 
79 souches ont été testées envers les anti- 
paludéens : 62 tests (78%) sont interprétables. 36 
EFFICACITE DES AMINO-4-QUINOLEINES E N  ZONE DE CHIMIO-RESISTÁNCE 
(58%) des 62 souches testées envers la chloroquine 
sont résistantes (CI50 >IO0 nmol/l). 14 (47%) des 
30 souches testées envers la monodésethyl- 
amodiaquine sont résistantes (CI50>60 nmol/l). 
IV - DISCUSSION 
La résistance du Plasmodium fnlciparum aux amino- 
4-quinoléines est connue au Cameroun depuis 1985 
et notamment à Yaoundé depuis 1986. L’utilisation 
des traitements standards chez les consultants montre 
d‘une part 60% de résistance in vivo / in vitro à 
35 mg/kg de chloroquine en 5 jours, d’autre part 
37% de résistance in vivo / in vitro à 25 mg/kg 
Dans les dispensaires de la ville, sont surtout 
observés les échecs de traitement de première inten- 
tion institués à domicile. 38% des patients affirment 
avoir pris un antipaludéen, dans la majorité des cas 
à dose insuffisante. Ceci explique les taux de préva- 
lence élevés de souches résistantes aux anti- 
paludéens. Ce type de population étudiée n’est sans 
doute pas représentatif de la population impaludée 
de Yaoundé mais reflète les difficultés rencontrées 
par les thérapeutes dans le traitement de l’accès 
palustre. Ces constatations ont amené à proposer 
d’autres schémas thérapeutiques notamment avec les 
amino-4-quinoléines. 
Le taux d’efficacité de la chloroquine prescrite à 
35 mg/kg est sensiblement identique pour une admi- 
nistration en 3 ou 5 jours. I1 n’est pas observé de 
meilleure efficacité thérapeutique par rapport au 
schéma de l’organisation Mondiale de la Santé, de 
25 mg/kg en 3 jours. In vitro, le taux de résistance 
est constant sur les deux ans de l’étude. 
Pour  l’amodiaquine, le problème se pose 
différement. In vitro, 47% des souches sont résis- 
c 
- d‘amodiaquine. 
I: 
Y’ 
1 
111 
tantes. Il. existe une baisse de sensibilité de l’amodia- 
quine par rapport à 1988 (x2=5,47, p <0,02). Par 
contre in vivo, l’utilisation de 35 mg/kg d’amodia- 
quine base en 3 jours donne d’excellents résultats : 
96,5% d’efficacité clinique et 94% d’efficacité para- 
sitolotique. A cette posologie aucun effet secondaire 
n’a été noté à J7, notamment aucune toxicité aiguë 
hépatique. 
Ces constatations, confirment les résultats obtenus 
à cette posologie sur des sujets porteurs asymptoma- 
tiques de Plasmodium falcipnrum (5). 
V - CONCLUSION 
Ces constatations permettent de proposer l’utilisa- 
tion des amino-4-quinoléines selon le schéma sui- 
vant : utilisation de la chloroquine comme traite- 
ment présomptif de l’accès palustre à domicile à la 
posologie de,25 mg/kg en 3 jours, et, au niveau des 
dispensaires, utilisation de l’amodiaquine à raison 
de 35 mg/kg d’amodiaquine base en 3 jours, soit, 
le premier jour, IO mg/kg puis 5 mg/kg 12 heures 
après, ensuite, 5 mg/kg toutes les 12 heures pendant 
48 heures. Ceci devrait permettre une diminution 
de la pression de sélection exercée sur la quinine, 
pour laquelle une baisse de sensibilité in vitro est 
désormais bien établie (2). 
-A 
RESUME 
Les auteurs comparent l’efficacité thérapeutique de la chloro- 
quine et de l’amodiaquine dans le traitement de l’accès palustre 
à P1asmodiic.m falciparibm au niveau de dispensaires urbains. La 
chloroquine a un taux d’efficacité constant quelque soit la poso- 
logie et la durée du traitement et devrait être réservée au traite- 
ment présomptif à domicile de l’accès palustre. L’amodiaquine à 
raison de 35 mg/kg en 3 jours apporte un bénéfice appréciable 
(96,5% de succès clinique), ce qui la place en thérapeutique de 
première intention dans le traitement de l’accès palustre biologi- 
quement confirmé en dispensaire. 
BIBLIOGRAPHIE 
1 - ANONYME. - Chimiothérapie du paludisme et résistance aux 
antimalariques - OMS série des rapports techniques, 1963, 
no 13. o 
2 - HENGY C., EBERLE F., GAZIN P., KOUKA-BEMBA D., GELAS 
H., JAMBOU R. - Accès palustres simples : emploi de traite- 
ments de deuxième intention, par voie orale, en zone de 
haut niveau de résistance à la chloroquine. Bull. Soc. Path. 
Ex., sous presse. 
3 - HENGY C., NANTOIS C., LE BRAS J. et al. - Extension de la 
chloroquinorésistance de Plasmodiibm falciparum au Came- 
roun - Journées de parasitologie des Instituts Pasteur d’outre- 
mer, 1987, 22-23 mai. 
4 -LE  BRAS J., DELORON P. - In vitro study of drug sensitivity 
of Plasmodium falcipa7-um : evaluation of a new semi-micro- 
test -Am.  J.  Trop. Med. H>lg. 1983, 32, 3, 447-451. 
~ -MACAIGNE F., COMBE A., VINCENDEAU P., EBOUMBOU J.,
GARNIER T., MICHEL R., RIPERT C. - Sensibilité in vivo de 
Plasmodium fahparum à l‘amodiaquine dans la ville d’Edéa 
Cameroun - Bid .  Soc. Path. Ex., 1989, 82, 2, 208-216. 


Evaluation de l'efficacité des amino-4 quinoléines en zone de chimiorésistance : proposition de nouveaux schémas thérapeutiques

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