Fuentes Arderiu, X.

Revistes Catalanes amb Accés Obert

 © Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic           http://www.acclc.cat/continguts/ivv165.pdf   32 
 
  
__________________________________________________________________________________________ 
Variabilitat biològica: aplicacions inadequades
Xavier Fuentes Arderiu 
Consultoria en Ciències de Laboratori Clínic, Barcelona 
_________________________________________________________________________________________ 
Suposant que la imprecisió interdiària fos l’única 
causa d’incertesa de mesura i que aquesta imprecisió 
fos zero, en un moment donat, cada persona tindria 
un cert valor de qualsevol magnitud biològica, però 
un temps després, més curt o més llarg, mantenint 
les mateixes condicions de vida, en tindria un altre, 
de valor. Aquest fenomen s’anomena variabilitat 
biològica intraindividual i la seva expressió quantitativa 
sol ser la desviació estàndard o el coeficient de 
variació. En qualsevol cas, per a qualsevol magnitud 
biològica, el valor de la variació biològica 
intraindividual, varia de persona a persona; és a dir, la 
variació biològica intraindividual està sotmesa a 
variabilitat interindividual (1, 2). 
Destaquem que els components moleculars dels 
sistemes biològics (també anomenats analits) no 
tenen variació biològica intraindividual, si més no, en 
el sentit que s’utilitza en aquest context; són les 
magnituds biològiques relacionades amb aquests 
components (concentracions, continguts, fraccions, 
etc.) que en tenen, de variació biològica.  
La variabilitat biològica intraindividual s’ha usat amb 
diverses finalitats, entre les que destaquen: 
 l’establiment d’objectius de millora per a la 
imprecisió interdiària (3), 
 l’establiment de requisits descrits en les 
especificacions per a la imprecisió interdiària (4), 
 l’establiment de diferències significatives entre 
mesures consecutives de la mateixa magnitud 
biològica («canvi de referència») (5, 6), 
Generalment en els estudis sobre la variabilitat 
biològica intraindividual s’estima la tendència central, 
expressada com la mitjana o la mediana, de les 
desviacions estàndards (sBwi ) o coeficients de variació 
(CVBwi ) dels valors mesurats en les mostres 
biològiques obtingudes periòdicament durant un cert 
temps en persones sanes. I en els bancs de dades 
publicats (7, 8) només hi consten les mitjanes o 
medianes dels  coeficients de variació corresponents 
a la variació biològica intraindividual obtinguda en 
els diferents estudis. Alguns treballs, però, són una 
excepció i també es preocupen de les distribucions 
de freqüències que segueixen  les desviacions 
estàndard o els coeficients de variació, corresponents 
a cadascuna de les persones estudiades (5, 6, 9). En 
definitiva la majoria d’estudis de variabilitat biològica 
In vitro veritas 2014;15:32-35 
 
 
ISSN: 1697-5421 
 
   
 
Reflexió-Opinió 
33                                            Xavier Fuentes Arderiu In vitro veritas 2014;14:32-35 
 
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic                http://www.acclc.cat/continguts/ivv165.pdf 
 
intraindividual es preocupen pels estadístics de 
tendència central i no per les distribucions de 
freqüències.  
Si per un moment deixem de banda la variabilitat 
biològica intraindividual i ens centrem en els valors 
de les magnituds biològiques que habitualment es 
mesuren al laboratori clínic, a ningú li passa pel cap 
que el coneixement de la mitjana o la mediana dels 
valors de qualsevol d’aquestes magnituds tingui 
interès mèdic (encara que tingui interès fisiològic o 
antropològic). Són altres estadístics, diferents de la 
mitjana o la mediana, els que tenen interès mèdic, 
com ara els fractils 0,025 o 0,975 o els resultats 
individuals anteriors. 
En el cas dels valors de referència de les magnituds 
biològiques (no de la variabilitat biològica), l'atenció 
se centra en la distribució de freqüències de la 
població de referència (inferida de la mostra 
poblacional). Seguint les recomanacions de la 
Federació Internacional de Química Clínica i 
Ciències de Laboratori Clínic (IFCC) (10), si es pot 
demostrar que els valors de referència (originals o 
transformats matemàticament) obeeixen una 
distribució de Laplace-Gauss, amb 30 voluntaris n’hi 
ha prou per estimar els límits de referència; en cas 
contrari, cal disposar d’un mínim de 120 voluntaris. 
Lògicament, per disposar d’uns intervals de 
referència poblacionals de les sBwi  o dels CVBwi  cal 
aplicar tot el procés de producció de valors de 
referència que recomana la IFCC. I cal tenir present 
que si, per raons econòmiques i de practicabilitat, 
aquesta recomanació la segueixen molt pocs 
laboratoris clínics per a les magnituds biològiques 
habituals, menys la seguirien per a les dades de 
variabilitat biològica intraindividual, ja que suposaria 
disposar de 30 o 120 voluntaris (estimació 
paramètrica o no paramètrica, respectivament), com 
a mínim, que es deixen “punxar” n vegades (potser 
una al mes) durant un cert període de temps (potser 
un any si es volen posar de manifest els possibles 
ritmes circanuals). 
Fem un paral·lelisme entre la concentració de 
substància d’urat en el plasma, per exemple, i la seva 
variació biològica intraindividual. Suposem que 340 
mol/L és la mitjana d’aquesta magnitud en els 
homes adults presumptament sans. Per al diagnòstic 
de la gota, per exemple, a cap professional li passaria 
pel cap comparar un valor mesurat en un pacient 
amb aquesta mitjana; habitualment es compara amb 
el fractil 0,975 de la població de referència 
(presumptament sana). En cavi, en el cas de la 
variació biològica tot es fa girar al voltant de la 
mitjana (o la mediana) dels valors de les sBwi  o dels 
CVBwi  de les persones presumptament sanes. 
És, probablement, per aquesta dificultat que la gran 
majoria d’estudis es limita a estimar la mitjana o la 
mediana poblacionals de les sBwi o dels CVBwi. Encara 
que, dissortadament, ho fan sense indicar l’interval 
de confiança d’aquests estadístics (11, 12). 
Tots aquests fets donen la falsa aparença que les 
tendències centrals de les sBwi  o dels CVBwi  són 
gairebé constants biològiques humanes que un cop 
estimades, les falses constants, serveixen per establir 
teories o eines útils dins de l’àmbit de les ciències de 
laboratori clínic. 
Amb independència del que hem vist fins ara, tot 
seguit exposo diversos arguments en favor de la 
hipòtesi que l’ús de dades relacionades amb la 
variabilitat biològica de les magnituds biològiques 
humanes no és apropiat per a cap dels usos descrits 
anteriorment: 
In vitro veritas 2014;15:32-35               Xavier Fuentes Arderiu        34 
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic                http://www.acclc.cat/continguts/ivv165.pdf 
 Els estudis demostren que la variabilitat 
biològica varia notòriament entre les persones 
sanes, és a dir, cada persona té la seva pròpia 
variabilitat biològica intraindividual. Les dades 
sobre  la variabilitat biològica també varien 
notòriament entre els diversos estudis publicats, 
com es pot comprovar llegint la bibliografia 
corresponent (11, 12, 13) 
 Hi ha magnituds biològiques per a les quals és 
molt difícil fer estudis de variabilitat biològica 
degut a la dificultat d’aconseguir persones 
voluntàries, com són les magnituds relacionades 
amb la sang de nadons, la sang arterial, els líquids 
biològics d’accés difícil, etc. Per tant, encara que 
fos aplicable, no es podria conèixer. 
 El valor de la variabilitat biològica intraindividual 
pot dependre considerablement del disseny de 
l’estudi, el nombre de mostres biològiques, el 
nombre de voluntaris, el nombre de mesures 
repetides i la imprecisió interdiària (11). En 
general, els dissenys emprats per estimar la 
variabilitat biològica intraindividual no exclouen 
la variabilitat premetrològica, amb la qual cosa la 
variabilitat biològica intraindividual pot estar 
sobreestimada, com s’ha demostrat 
experimentalment (14). 
 La variabilitat biològica intraindividual de 
vegades és difícil d’estimar per raons 
econòmiques i de consecució de voluntaris (són 
molt pocs els laboratoris clínics que poden fer-
ho). Per tant, la seva factibilitat depèn de la 
disponibilitat de laboratoris clínics que facin 
aquests estudis. 
 Els requisits metrològics per al laboratori clínic 
exigits legalment en Alemanya i en els Estats 
Units d’Amèrica, segons es declara en la 
documentació corresponent, no estan basats en 
la variabilitat biològica. 
 Hi ha requisits derivats de la variabilitat biològica 
que,  encara que fossin aplicables, la major part 
dels laboratoris clínics no els podrien complir 
perquè la tecnologia disponible no ho permet. 
Per tant, la variabilitat biològica no permet, de 
forma generalitzada, establir requisits 
«complibles». 
 Per a les magnituds biològiques amb valors de 
mesura no traçables al Sistema Internacional 
d’Unitats, la variabilitat biològica intraindividual 
cal estimar-la per a cada sistema de mesura 
concret, usat seguint un procediment de mesura 
particular, ja que els resultats de mesura no són 
intercanviables. Per exemple: no es pot parlar de 
la variabilitat biològica intraindividual de les 
concentracions de tirotropina o de prolactina en 
el plasma, ja que les diverses proporcions 
d’isoformes en el plasma de cada persona poden 
donar lloc a diferents valors de variació biològica 
intraindividual (15). 
 Per poder decidir el factor multiplicatiu del 
coeficient de variació que expressa la variabilitat 
biològica intraindividual, cal comparar el valor 
que s’obté (el presumpte objectiu o requisit) amb 
l’estat actual de la tecnologia. 
 En cap publicació es demostra científicament 
que la variabilitat biològica serveixi per establir 
requisits metrològics en les ciències de laboratori 
clínic. Aquestes publicacions, algunes de les 
quals han estat àmpliament seguides, només 
contenen propostes basades en opinions.  
35                                            Xavier Fuentes Arderiu In vitro veritas 2014;14:32-35 
 
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic                http://www.acclc.cat/continguts/ivv165.pdf 
 
 El 1999 l'Organització Internacional de 
Normalitzaci (ISO) va intentar fer una norma, 
primer, i un informe tècnic, després, amb el títol 
«Determination of analytical performance for 
laboratory procedures based on medical needs». 
En aquest projecte es pretenia que la ISO 
recomanés la jerarquia metodològica 
posteriorment coneguda com el «Consens 
d’Estocolm» (16). Després d’intentar arribar a un 
acord en repetides ocasions, la ISO va decidir 
abandonar el projecte el 2002 per falta de 
consens. 
La conclusió de tot plegat és que l’ús de dades 
relacionades amb la variabilitat biològica de les 
magnituds biològiques humanes no és apropiat per a 
cap magnitud biològica. 
Bibliografia  
 
1. Harris EK. Distinguishing physiologic variation from 
analytic variation. J Chron Dis 1970;23:469–80. 
2. Harris EK, Kanofsky P, Shakarji, Cotlove E. 
Biological and analytical components of variation in 
long-term studies of serum constituents in normal 
subjects. II. Estimating biological components of 
variation. Clin Chem 1970;16:1022–7. 
3. Harris EK. Statistical principles underlying analytic 
goals setting in clinical chemistry. Am J Clin Pathol 
1979;72:374–82. 
4. Petersen PH, Fraser CG, Kallner A, Kenny D, 
editors. Strategies to set global quality specifications 
in laboratory medicine. Scand J Clin Lab Invest 
1999;59:475–585. 
5. Harris EK, Brown S. Temporal changes in the 
concentrations of serum constituents in healthy men. 
Ann Clin Biochem 1979;16:169–76. 
6. Harris EK, Yasaka T. On the calculation of a 
“reference change” for comparing two consecutive 
measurements. Clin Chem 1983;29:25–30. 
7. Sebastián-Gámbaro MA, Lirón-Hernández FJ, 
Fuentes-Arderiu X. Intra- and inter-individual 
biological variability data bank. Eur J Clin Chem Clin 
Biochem 1997;35:845–52. 
8. Ricós C, Alvarez V, Cava F, García-Lario JV, 
Hernández A, Jiménez CV, Minchinela J, Perich C, 
Simon M. Desirable specifications for total error, 
imprecision, and bias, derived from intra- and inter-
individual biologic variation [2012 update]. 
<http://www.westgard.com/biodatabase1.html> 
(Consultat: 2014-02-09). 
9. Queraltó JM, Boyd JC, Harris EK. On the calculation 
of of reference change values, with examples from a 
long-term study. Clin Clem 1993;39:1398-403.  
10.  International Federation of Clinical Chemistry. 
Approved Recomendation on the Theory of 
Reference Values. Part I to VI.  J Clin Chem Clin 
Biochem 1987;25:337–42. J Clin Chem Clin Biochem 
1987;25:639–44. J Clin Chem Clin Biochem 
1987;25:645–56. J Clin Chem Clin Biochem 
1987;25:657–62. J Clin Chem Clin Biochem 
1988;26:593–8. J Clin Chem Clin Biochem 
1991;29:531–5. 
11. Røraas T, Petersen PH, Sandberg S. Confidence 
intervals and power calculations for within-person 
biological variation: Effect of analytical imprecision, 
number of replicates, number of samples, and 
number of individuals. Clin Chem 2012;58:1306–13. 
12. Carobene A, Braga F, Røraas T, Sandberg S, Barlett 
WA. A systematic review of data on biological 
variation for alanine aminotransferase, aspartate 
aminotransferase and γ-glutamyl transferase. Clin 
Chem Lab Med 2013;51:1997–2007. 
13. Fuentes-Arderiu X, Acebes-Frieyro G, Gavaso-
Navarro L, Castiñeiras-Lacambra MJ. Pre-
metrological (pre-analytical) variation of some 
biochemical quantities. Clin Chem Lab Med 
1999;37:987–9. 
14. Fuentes-Arderiu X. Variability of the biological 
variation. Scand J Clin Lab Invest 2002;62:561–4. 
15. Fuentes-Arderiu A. Biological variation of non-SI 
traceable biological quantities: example of proteins. 
Clin Chem Lab Med 2006;44:1497. 
16. Kenny D, Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Kallner A. 
Consensus agreement [Conference on Strategies to 
set global quality specifications in laboratory 
medicine. Stockholm April 24-26, 1999.] Scand J Clin 
Lab Invest 1999;59:585. 


Variabilitat biològica: aplicacions inadequades

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Revistes Catalanes amb Accés Obert