Alsina Donadeu, M.

Bosch Ferrer, A.

Filella Pla, X.

Juan Pereira, Ll.

Rigo Bonnin, R.

Trapé Pujol, J.

Revistes Catalanes amb Accés Obert

 © Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic                  http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 51 
 
  
__________________________________________________________________________________________ 
Secció de Bioquímica Oncològica de l’Associació Catalana de Ciències de Laboratori 
Clínic 
 
Estandardització i marcadors tumorals
  
Xavier Filella Pla1, Raül Rigo Bonnin2, Motserrat Alsina Donadeu3, 
Àngels Bosch Ferrer4, Lluïsa Juan Pereira5, Jaume Trapé Pujol6 
 
1 Servei de Bioquímica i Genètica Molecular (CDB), Hospital Clínic  de Barcelona 
2 Laboratori Clínic, Hospital Universitari de Bellvitge , L’Hospitalet de L lobregat 
3 Laboratori d’Anàlisis Clíniques, CATLAB, Viladecavalls  
4 Consorci Laboratori Intercomarcal, Igualada 
5 Laboratori d'Urgències, CATLAB,  Hospital Sant Joan de Deu de Martorell  
 
6 Servei de Bioquímica Clínica, Departament de Diagnòstic Biològic, Altahia  
Xarxa Assistencial de Manresa 
 
_________________________________________________________________________________________ 
 
Estat de la qüestió 
Els marcadors tumorals són un grup molt heterogeni 
de molècules, que generalment es troben en 
concentracions molt petites en el plasma dels 
individus sans (1, 2). La mesura de la seva 
concentració en el plasma, o en altres líquids 
biològics, ofereix informació d'utilitat clínica en els 
malalts oncològics, particularment en el diagnòstic 
precoç d’una recidiva tumoral i en la monitorització 
d’un tractament, encara que també en alguns casos 
en el cribratge, diagnòstic i pronòstic del càncer (3, 
4). No obstant això, la manca d’estandardització dels 
sistemes de mesura utilitzats avui en dia per mesurar 
les seves concentracions provoca una àmplia 
In vitro veritas 2012; 13:51-56 
 
 
ISSN: 1697-5421 
 
   
 
Recomanació 
52                    Filella et al.  In vitro veritas 2012; 13:51-56    
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic         http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 
variabilitat de resultats i, en definitiva, una falta 
d’intercanviabilitat de resultats. Aquesta és una de les 
principals limitacions per arribar a un consens sobre 
la interpretació del seu valor semiològic. 
Aquesta mancança ve donada per la falta de materials 
i de sistemes de mesura de referència, així com per 
les diferències existents entre els distints sistemes de 
mesura utilitzats. Així, entre altres, cal esmentar: la 
falta de materials de referència internacionals; la 
multiplicitat en els tipus d’immunoanàlisis emprades 
(heterogènia, homogènia, competitiva, no 
competitiva); les diferències en l’anticòs utilitzat 
(policlonal o monoclonal); els distints epítops 
enfront als quals es dirigeix l’anticòs; el tipus de 
sistema de detecció utilitzat (fluorescent, 
electroquimioluminiscent, enzimàtic, radioactiu); les 
interferències analítiques inherents a cada un dels 
sistemes de mesura; les particularitats en l’efecte 
matriu en cada un dels sistemes de mesura; i les 
diferències en el temps d’incubació en cada un dels 
sistemes de mesura. 
Tota aquesta problemàtica va ser plantejada al V 
Simpòsium Europeu sobre el Laboratori Clínic i la 
Indústria del diagnòstic in vitro (5), celebrat a 
Barcelona els dies 16 i 17 d’abril de 2009. Com a 
conseqüència de les discussions que es varen dur a 
terme i de les propostes plantejades a l’esmentat 
simpòsium, la Secció de Bioquímica Oncològica de 
l’Associació Catalana de Ciències de Laboratori 
Clínic (ACCLC) ha realitzat una revisió sobre 
l’estandardització dels sistemes de mesura emprats 
per mesurar la concentració dels marcadors tumorals 
en diferents líquids biològics (principalment, en el 
plasma) i proposa una sèrie de recomanacions al 
respecte. 
Aquestes diferències han de ser tingudes en compte 
quan un laboratori introdueix un canvi en el sistema 
de mesura utilitzat per mesurar la concentració d’un 
determinat marcador tumoral, particularment a l’hora 
d’establir els valors de referència o valors 
discriminants d’aquestes magnituds biològiques i en 
la significació d’un canvi (interpretació dels resultats 
obtinguts al llarg del temps en un pacient concret). 
Igualment, cal tenir en compte que les diferències en 
les concentracions d’un marcador tumoral en relació 
al sistema de mesura poden limitar les conclusions 
d’un estudi al sistema de mesura que s’hi utilitza i, 
per tant, fer difícil o fins i tot impossible 
l’extrapolació d’aquestes conclusions a la resta de 
sistemes. 
S’han realitzat múltiples esforços per afavorir 
l’harmonització dels sistemes de mesura que es fan 
servir per mesurar aquestes magnituds. Així, d’una 
banda, la Societat Internacional pels Marcadors 
Oncològics i Biologia Tumoral (International Society 
for Oncological Biomarkers and Tumor Biology, 
ISOBM) va posar en marxa des de meitat dels anys 
vuitanta uns tallers, anomenats ISOBM TD-
Workshops (6), focalitzats en la caracterització dels 
anticossos utilitzats en la mesura de les 
concentracions dels marcadors tumorals. Més 
recentment, ha posat en marxa un Taller Clínic que 
es va iniciar en el congrés celebrat el setembre del 
2010 a Munic, amb la coordinació del Dr. Rafael 
Molina Porto, de l’Hospital Clínic de Barcelona. 
D’altra banda, disposem de materials de referència 
per alguns marcadors tumorals (7), com són el 
primer IRP 73/601 de l’Organització Mundial de la 
Salut (OMS) per a l’antigen carcinoembriogènic, el 
primer IS AFP de l’OMS (antigament anomenat 
primer IS 72/225) per l’α-fetoproteïna, el tercer IS 
75/537, el quart IS 75/589 i el cinquè IS 07/364 de 
l’OMS per a la coriogonadotropina (HCG), el primer 
IRP 75/551 de l’OMS per a la cadena β de la 
coriogonadotropina, el CRM 457 de la Comunitat 
Europea per a la tiroglobulina, el segon IS 89/620 de 
 In vitro veritas 2012; 13:51-56                    Filella et al.              53
   
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic         http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 
 
l’OMS (substitueix al primer IRP 70/234) per a la 
calcitonina, el primer RR 96/670 de l’OMS per 
l’antigen específic de la pròstata (PSA) i el primer 
96/668 de l’OMS per l’antigen específic de la 
pròstata no unit a proteïna (PSA lliure). La 
disponibilitat i utilització de materials de referència 
internacionals ha permès millorar la intercanviabilitat 
de resultats entre els diferents sistemes de mesura. La 
recent estandardització dels sistemes que permeten 
mesurar la concentració de PSA i del PSA lliure (8), 
d’una banda, i la feina desplegada pel grup de treball 
de la Federació Internacional de Química Clínica i 
Ciències de Laboratori Clínic (IFCC) sobre l’HCG 
(9), de l’altra, han suposat un significatiu avenç en 
aquest sentit, que hauria d’impulsar actuacions 
similars en relació a la resta de sistemes de mesura 
emprats per mesurar la concentració dels diversos 
marcadors tumorals. 
De fet, es poden observar diferències notables en les 
concentracions d’alguns marcadors tumorals, com en 
el cas dels de la concentració de l’antigen CA 19-9, 
l'antigen CA 125 i l'antigen CA 15-3, segons el 
sistema que s’utilitzi. Així, per exemple, La’ulu et al. 
(10), després de dur a terme estudis 
d’intercanviabilitat, aplicant la regressió no 
paramètrica de Passing-Bablok, entre cinc sistemes 
de mesura emprats per mesurar la concentració 
d’antigen CA 19-9, indiquen unes pendents que van 
de 1,00 a 2,06, amb coeficients de correlació entre 
0,85 i 0,98. Diferències semblants han estat 
comunicades per Deinzer et al. (11) i també per 
Hotakainen et al. (12), grup que recomana l’ús de 
diferents valors discriminants en relació al sistema 
utilitzat en la mesura de la concentració de l’antigen 
CA 19-9. També s’observen importants diferències 
en les concentracions de l’antigen CA 15-3 amb 
diferents sistemes de mesura, tal i com reporten Slev 
et al. (13) en un estudi que valora la intercanviabilitat 
de set sistemes de mesura automatitzats que mostra 
pendents que van de 0,50 a 1,48, amb coeficients de 
correlació entre 0,90 i 0,96. No molt diferents són els 
resultats que comuniquen Mongia et al. (14) que, 
després d’estudiar la intercanviabilitat de set sistemes 
emprats per mesurar la concentració de l’antigen CA 
125, observen una pendent que oscil·la entre 0,88 i 
1,19, encara que amb coeficients de correlació 
superiors a 0,95. La conclusió d’aquests estudis és 
que són necessaris esforços addicionals per avançar 
en l’estandardització dels sistemes emprats per 
mesurar la concentració dels marcadors tumorals i 
que el primer pas és la disponibilitat de materials de 
referència. 
Malgrat tot, però, la disponibilitat d’un material de 
referència internacional no assegura la 
intercanviabilitat de resultats entre diferents sistemes 
de mesura, tal i com ha mostrat l’experiència amb la 
concentració de PSA. La introducció del material de 
referència de l’OMS RR 96/670 per a la concentració 
de PSA ha significat, certament, una millora en la 
intercanviabilitat dels resultats obtinguts amb 
sistemes diferents, però no, com expliquem tot 
seguit, la total intercanviabilitat. A mode d’exemple i 
per a la concentració de PSA, l’empresa Beckman 
Coulter ofereix actualment la possibilitat de calibrar 
el seu sistema Access® amb un calibrador preparat a 
partir del tradicional material de referència de 
l’empresa Hybritech® com amb un calibrador 
obtingut a partir del corresponent material de 
referència de l’OMS, indicant que en aquest cas el 
valor discriminant hauria de variar des del conegut 4 
µg/L fins a 3,1 µg/L per tal de poder mantenir la 
mateixa sensibilitat i especificitat diagnòstica (15, 16). 
De manera semblant, segons assenyalen Stephan et 
al. (17), els sistemes de mesura que utilitzen 
54                    Filella et al.  In vitro veritas 2012; 13:51-56    
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic         http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 
calibradors preparats a partir del material de 
referència de l’OMS donen unes concentracions de 
PSA més baixes en relació a les que s’obtenen amb 
els sistemes que no utilitzen aquests calibradors. 
Tanmateix, aquest mateix grup assenyala que hi ha 
sistemes de mesura que, malgrat emprar els 
calibradors preparats a partir del material de 
referència de l’OMS, mesuren concentracions de 
PSA molt semblants al sistema de mesura de la 
plataforma Access®  usant els calibradors obtinguts a 
partir del material de referència d’Hybritech®. Per 
tant, l’harmonització promoguda per l’OMS millora 
l’estandardització dels sistemes per a la concentració 
de PSA, tot i que la intercanviabilitat en les 
concentracions mesurades no és absoluta, fet que pot 
ser degut a la influència d’altres factors com són el 
temps d’incubació, l’efecte matriu, o els anticossos 
utilitzats per cada fabricant, entre altres. 
Recomanacions 
Els especialistes de les ciències de laboratori clínic i 
els diferents especialistes clínics que utilitzen la 
concentració dels marcadors tumorals en el 
diagnòstic i seguiment dels malalts oncològics han de 
conèixer aquesta manca d’intercanviabilitat de 
resultats entre els sistemes de mesura per poder 
interpretar adequadament el seu significat. 
En relació a la insuficient intercanviabilitat de 
resultats existents en les concentracions dels 
marcadors tumorals mesurades amb els diferents 
sistemes creiem convenient fer les següents 
recomanacions: 
I. Laboratoris 
1. Les deficiències en la intercanviabilitat entre les 
concentracions dels diferents marcadors tumorals 
poden ser una font d’error en la seva interpretació 
clínica. Per aquest motiu, és recomanable 
complementar el resultat obtingut per a la 
concentració d’un marcador tumoral amb informació 
addicional referent al sistema de mesura que s’ha 
emprat. 
2. El laboratori ha d’informar sobre qualsevol canvi 
que dugui a terme en el sistema de mesura, 
particularment quan això implica modificacions 
clínicament significatives en les concentracions 
mesurades d’un marcador tumoral. 
3. Els valors de referència o els valors discriminants 
s’han d’ajustar en relació al sistema de mesura 
emprat. 
4. La mesura de la concentració dels marcadors 
tumorals tenen un particular interès en el seguiment 
dels malalts oncològics amb l’objectiu de diagnosticar 
precoçment les recidives i de monitoritzar la resposta 
al tractament. Per aquest motiu, davant de qualsevol 
canvi en el sistema de mesura que impliqui canvis 
clínicament significatius en les concentracions d’un 
marcador tumoral, el laboratori haurà de: 
a) Processar la mostra anterior, quan aquesta 
mostra hagi estat conservada, amb el nou 
sistema de mesura, o mesurar la nova mostra no 
tan sols amb el nou sistema, sinó també 
mitjançant el sistema de mesura que es venia 
utilitzant abans del canvi. 
b) Demanar una nova mostra per establir la nova 
“línia de base” en cada malalt i confirmar o no 
el canvi en l’evolució de la concentració del 
marcador tumoral. 
5. Els resultats publicats en la bibliografia s’han 
d’interpretar tenint en compte el sistema de mesura 
 In vitro veritas 2012; 13:51-56                    Filella et al.              55
   
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic         http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 
 
utilitzat en l’estudi. Les conclusions poden ser 
aplicables únicament al sistema de mesura en qüestió. 
II. Societats científiques i indústria del 
diagnòstic in vitro 
 
6. Les societats científiques haurien de promoure 
estudis d’intercanviabilitat de resultats entre els 
diferents sistemes de mesura existents en l’actualitat. 
7. La indústria del diagnòstic in vitro hauria d’oferir en 
els seus prospectes més informació sobre les 
característiques del sistema de mesura, 
particularment pel que fa als materials de referència 
utilitzats i als epítops als quals van dirigits els 
anticossos emprats. 
8. Les societats científiques i els professionals de les 
ciències de laboratori clínic hem d’exigir 
l’estandardització dels sistemes de mesura emprats 
per mesurar la concentració dels marcadors tumorals, 
per tal d’obtenir resultats intercanviables entre els 
diferents sistemes. Això no tan sols facilitaria la 
intercanviabilitat de resultats obtinguts amb diferents 
sistemes de mesura, sinó que permetria un millor 
aprofitament de la informació publicada i, en 
definitiva, la seva aplicació en benefici dels pacients.  
Bibliografia 
1. Ballesta AM, Molina R. Tumor markers: definition 
and classification. A: Ballesta AM, Torre GC, 
Bombardieri E, Gion M, Molina R, dir. Updating on 
tumors markers in tissues and in biological fluids. 
Turí: Edizioni Minerva Medica; 1993:75-88. 
2. Filella Pla X. Els marcadors tumorals: què són i per a 
què serveixen. In vitro veritas 2007;8 
<http://www.acclc.cat/continguts/ivv100.pdf> 
(accés: 2012-04-04). 
3. Sturgeon C. Practice guideliness for tumor marker 
use in the clinic. Clin Chem 2002;48:1151-9. 
4. Secció oncològica de l’Associació Catalana de 
Ciències de Laboratori Clínic. Guies de pràctica 
clínica: recomanacions respecte a la utilització dels 
marcadors tumorals. In vitro veritas 2007;8: 
<http://www.acclc.cat/continguts/ivv093.pdf> 
(accés: 2012-04-04). 
5. Filella Pla X, Bosch Ferrer A, Bedini Chesa JL, Miró 
Balagué J. Informe del V Simpòsium Europeu sobre 
el laboratori clínic i la indústria del diagnòstic in 
vitro: “Estandardització i marcadors tumorals”. In 
vitro veritas 2009;9 < 
http://www.acclc.cat/continguts/ivv110.pdf> 
(accés: 2012-11-15). 
6. ISOBM TD-Workshops. 
<http://www.isobm.org/antibody-
workshops/workshops-home.html>. (accés: 2012-4-
4). 
7. WHO International Biological Reference 
Preparations. 
<http://www.who.int/bloodproducts/catalogue/Bl
ooMay2011.pdf> (accés 2012-15-11). 
8. Stephan C, Kahrs AM, Klotzek S, Reiche J, Müller 
C, Lein M, Deber S, Millar K, Jung K. Toward 
metrological traceability in the determination of 
prostate-specific antigen (PSA): calibrating Beckman 
Coulter Hybritech Access PSA assays to WHO 
standards compared with the traditional Hybritech 
standards. Clin Chem Lab Med 2008;46:623–9. 
9. Bristol A, Berger P, Bidart JM, Birken S, Norman R, 
Stenman UH, Sturgeon C on behalf of the IFCC 
Working Group on hCG. Establishment, value 
assignment, and characterization of new WHO 
reference reagents for six molecular forms of human 
chorionic gonadotropin.  Clin Chem 2005; 51:1177–
82. 
10. La’ulu SL, Roberts, WL. Performance characteristics 
of five automated CA 19-9 assays. Am J Clin Pathol 
2007;127:436-40. 
11. Deinzer M, Faissner R, Metzger T, Kaminski WE, 
Löhr M, Neumaier M, Brinkmann T. Comparison of 
two different methods for CA19-9 antigen 
determination. Clin Lab 2010;56:319-25. 
12. Hotakainen K, Tanner P, Alfthan H, Haglund C, 
Stenman UH. Comparison of three immunoassays 
for CA 19-9.  Clin Chim Acta 2009;400:123–7. 
13. Slev PR, La’ulu SL, Roberts WL. Intermethod 
differences in results for total PSA, free PSA, and 
percentage of free PSA. Am J Clin Pathol 
2008;129:952-8. 
56                    Filella et al.  In vitro veritas 2012; 13:51-56    
 
© Associació Catalana de Ciències de Laboratori Clínic         http://www.acclc.cat/continguts/ivv144.pdf 
14. Mongia SK, Rawlins ML, Owen WE, Roberts, WL. 
Performance characteristics of seven automated CA 
125 assays. Am J Clin Pathol 2006;125:921-7. 
15. Jarrigue V. The need for a lower total PSA cut-off 
value with PSA assays calibrated to the new WHO 
standard. Clinical Laboratory International April Clin 
Lab Int 2007 <http://www.cli-
online.com/fileadmin/artimg/the-need-for-a-lower-
total-psa-cut-off-value-with-psa-assays-calibrated-to-
the-new-who-standard.pdf> (accés: 2012-11-15). 
16. Jansen FH, Roobol M, Bangma CH, van Schaik RH. 
Clinical impact of new prostate-specific antigen 
WHO standardization on biopsy rates and cancer 
detection. Clin Chem 2008;54:1999-2006. 
17. Stephan C, Klaas M, Müller C, Schnorr D, Loening 
SA, Jung K. Interchangeability of measurements of 
total and free prostate-specific antigen in serum with 
5 frequently used assay combinations: an update. 
Clin Chem 2006;52:59-64. 
. 
 
 
 
 
 
 


Estandardització i marcadors tumorals

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Revistes Catalanes amb Accés Obert