Negrín i López, Juan

Revistes Catalanes amb Accés Obert

ESTUDIOS REFERENTES
A LA SUBSTANCIA RECEPTIVA
(NOTA PREVIA)
por
J. NEGRIN
I. LA ACC16N DE LAS SALES DE BA, CA V MG
SOBRE LOS VASOS
Varias razones, unas de orden fisiologico, de indole
farmacodinamica otras, han conducido a admitir que entre
la terminacion nerviosa y lei celula inervada existen una
o mas substancias intermedias con propiedades fisiologicas
y farmacotropicas especiales, aunque sin substratum mor
fologico conocido. Los autores ingleses, que se han ocupado
preferent.::mente del estudio de estas substancias, las han
denominado con el nombre generico de areceptivc subs-
tance )), o, en el caso concreto do la inervacion muscular
amyoncural junction)).
El hecho do que el periodo de latencia sea al hacer
la excitacion directa do un mdsculo, aproximadamente una
milesima de segundo mas breve que cuando se excita a
travel del nervio (r), lo quo a veces significa una demora
de un cuarenta por ciento en la transmision dc la excita-
(i) Descontando, naturalmente, el tiempo que tarda el impulso
excitador en atravesar el nervio.
Treballs de la Societat di ieologia. 19x7 179
cion (i), denuta que, al atravesar esta la terminacic n
nerviosa, sufre un retraso, debido quiza a que su paso
al mtisculo no es directo e inmediato, sino que el estimulo
nervioso se transforma al Ilegar a la placa motriz. Precisa-
mente es verosimil que ]a placa motriz tenga un meta-
bolismo intenso, pues es ]a parte mas vulnerable de la
cadena neuromuscular y la que con mayor rapidez se
fatiga. Si se excita, p. e., el nervio de un preparado neuro-
muscular de rana, el mtisculo deja bien pronto de contraer-
se, pudiendo localizarse la fatiga en algo, que ni es el
nervio propiamente dicho ni tampoco la estiuctura iner-
vada. Esta de mas especificar aqui los hechos que permiten
afirmar lo antedicho y que evidencian que, en el sistema
neuromuscular, hay una zona intetmedia, de tin dinamismo
mas fragil, y que posee, verosimilmente, un recambio nutri-
tivo mucho mas intenso que ambosextremos de ]a cadena.
Otro argumento que habla a favor de la existencia de
las substancias receptivas lo ha dado Keith-Lucas estu-
diando Las caracteristicas (2) de di-versos sistemas neuro-
(i) Burdon-Sanderson ha encontrado para el sartorius de la
rana un periodo de latencia de 0'0025 Segundo, despu6s de descar-
tar los errores debidos a la inercia propia de los aparatos de inscrip-
ci6n corrientes, los cuales motivan un alargamiento aparente del
periodo de latencia.
(2) Es sabido que para excitar un tejido variando la intensidad
de una corriente electrica que le atraviese, es preciso que los cam-
bios de intensidad se realicen con una aceleraci6n minima definida.
Si las variaciones de intensidad se llevan a cabo en forma continua
y con suficiente lentitud, se puede -empezando con corrientes sub-
minimales - hacer pasar a traves del preparado, sin producir efecto
alguno, corrientes de intensidad muy superior a la que empleada
bruscamente provocaria una reacci6n maxima. Es este el fen6meno
que se conoce con el nombre de Einschleichen.
Tambien queda sin efecto la excitaci6n si los cambios de inten-
sidad de la corriente son excesivamente rapidos; existiendo para
cada tejido, y aun Para cada variedad de un tejido dentro del mismo
animal , una velocidad de cambio de intensidad con efecto reactio-
nal 6ptimo. Waller ha llamado caracteristica de un tejido irritable
a esta modalidad tipica de su reacci6n.
180 Publications de 1'Ixstitut de Ciencies
musculares . En c1 extremo distal del sartorius de la rasa,
donde ya habia demostrado Kiihne que no existen arbori-
zaciones nerviosas terminales , s6lo se encuentra, segun
Keith-Lucas , una Bola caracteristica , correspondiente a la
fibra muscular para ] a cual el tiempo 6ptimo del cambio
de intensidad de ]a corriente excitadora es de dos cente-
^imas de segundo . El nervio tiene una caracteristica de tres
milesimas de segundo, que naturalmente es inmposible
poner de manifiesto si se curariza previamente al animal.
Ademas existe en todo el musculo, excepto en la part,
tibial, una substancia con una caracteristica de cinco cien-
milesimas de segundo, y que seria la Ilamada (onvoneural-
junction)). K. Lucas ha podido demostrar en algunos
casos ] a existencia de cuatro o cinco caracteristicas
correspondientes a otras tantas substancias rc ccp-
tivas.
Adema.s de estas razones de orden fisiol6gico existen
otras, no menos valiosas, que hacen necesaria la admi-
si6n de substancias receptivas con propicuades farmaco-
tr6picas espec ificas. Fue, justamente , el estudio de Ia
acci6n de algunos farmacos el que condujo a reconocer
]a existencia ue las substancias intermedias . Sabido es
que ]a adrenalina produce un efecto semejante al provo-
cado por ]a excitaci6n dz- los nervios simpaticos , efecte
que persiste aun despues de ]a degeneraci6n simpatica,
]o que hizo presumir a Langley que la adrenalina actuaba
directamente sobre ]a musculature lisa. Elliot, despues de
confirmar Jos descubrimientos de Langley , hizo resaltar
el hecho de que la acci6n de Ia adrenalina sobre Ia muscu-
latura es tat, qua origina excitaci6n o inhibici6n, segun
sea el efecto que produzca la excitaci6n de la inervaci6a
simpatica correspondiente.
Mds tarde , Brodie y Dixon encontraron que ]a apoco-
deina paraliza ]as terminacione., simpaticas , haciend)
Treballs de la Societal de Biologia. r9r7 181
dcsaparecer la accion de la adrenalina, sin que por ello
pierda su excitabilidad la fibra muscular.
Brodie y Dixon admitieron que la terminacion simpa-
tica no degen-^ra, y que sobre ella actua la adrenalina,
creyendo que la red nerviosa descrita por Fletcher en ^A
retractor penis de la rata, era su equivalente morfologico.
Est.. red terminal no desaparece si se secciona solo el
nervio motor o el inhibidor, siendo preciso la seccion d,:
ambos nervios para que la red degenere. Si se admite la
existencia de una red nerviosa perife.rica semejante en la
musculatura lisa, se podria atribuir a la permanencia
de la terminacion, el que subsista la accion de la adrenalina
despues de la degeneracion del simpatico.
Elliot examino el comportamiento de diversos muscu-
los con respecto a la adrenalina, despues de la enervacion
completa. Despues de la degeneracion de los n.,rvios sim-
paticos post-ga.nglionares que inervan el retractor penis
del perro, la accion de la adrenalina era mucho mas in-
tensa que norma.lmente. Despues de descentralizacion y
enervacion, la excitacion del pelvicus y del hipogastrico
no surtia, naturalmente, efecto alguno. Sin embargo,
,originaba la adrenalina un ielajamiento inmediato de la
vejiga. La inyeccion o instilacion de adrenalina en el ojo
de un gato al que previamente se le habia extirpado el
aanglio ciliar y et cer- ical superior y se le habian seccionado
los nervios ciliares, producia una dilatacion pupilar ma-
xima, mientras que la fisostigmima solo ocasionaba una
miosis en el ojo normal que servia de contraste. Estos
hechos prueban que la adrenalina ejerce una accion mas
intensa despues de suprimida la inervacion, y que la red
nerviosa de Fletcher no puede ser considerada como el punto
sobre el cual actua la adrenalina, porque su integridad
depende del ganglio periferico, mientras que los efectos de la
adrenalina persisten aun despues de destruido dicho ganglio.
R2 Publicacions de I'Institut de Cilncies
Ya kuhne demorr tro que aespues de ]a intoxication
con curare hay on el musculo una substancia , que no es
]a fibra muscular misma, facilmente excitable con corrien-
tes de m.uy corta duracion.
Finalrnente Langley encontrb que la accion de in nico-
tina sobre Ia musculatura es inhibida por el curare y que
ambos efcctos perduran despues de ] a degeneracibn del
nervio motor . Fue este hecho el que sugiri8 a Langley
] a idea de admitir Ia existencia de substancias reccptivas.
Hemos crcido interesante el estudiar el mecanismo de
accion de diferentes vasoeonsti ict ores y vasodilatadores,
esperando al mismo tiempo determinar ]as propieda.des y
el comportamiento de las substancias reccptivas corres-
pondientes a Ia inervacion a.utonomo
-simpatica.
Hemos escogido para nuestros estudios el preparado do
Lawen-Trendelenburg, que consiste on Ia irrigation, a pre-
sion constante , de las extremidades posteriores de la rang
(hemos utilizado sapos con frecuencia ) a traves de Ia.
aorta abdominal , despues de ligar en conjunto Jos vasos
de las visceras . El liquido que se perfunde fluye entonces
por Ia versa situada en Ia pared abdominal anterior, on
Ia cual se hi insertado una camila de vidrio. Registrando
el numero de gotas que caen por minuto, se puede apreciar
]as variaciones que produce la inyeccion de substancias
constrictoras o dilatadoras. A fin de dar mayor relieve
a estas variaciones, se representan graficamente on un
sistema de coordenadas on el que la ordenada expresa el
numero de gotas y la abscisa el tiempo en minutos.
Como criterio para decidir si un fdrmaco actua o no
sobre Ia substancia receptiva, nos servira el saber si su
accion es o no inhibida por Ia nicotina y vuelta a resta.blecer-
por el curare.
Por de pronto nos hemos limitado a fijar cualitativa v
cuantitativamentc el efecto del bario, calcio y magnesio,
Treballs de la Societat do Biolooia . 1917 183
como preliminar indispensable para poder entrar en e)
estudio del mecanismo de su accion (i).
LA ACC16N DE LAS SALES DE BARIO
Es de un interes primordial el fijar el mecanismo de
accion de los diferentes vasoconstrictores, comparandolos
principalmente con ]a adrenalina, cuya manera de actuar
es la mejor conocida. Aqui resumire el resultado de nues-
tros estudios preliminares con el Cl, Ba, cuyo estudio
experimental ha sido realizado por mi discipulo Hernan-
dez-Guerra, quien ha notificado algunas de nuestras con-
clusiones en la Sociedad Espanola de Biologia.
La bibliografia sobre la accion vasoconstrictora del
cloruro barico es sumamente extensa. y ha sido recopilada
hasta 1903 por Schedel. Los trabajos mas recientes se en-
cuentran resumidos en un estudio de Cathcart y Clark (2),
de donde tomamos referencias de aquellos trabajos, quae
no nos ha sido posible consultar directamente.
El problema de la accion constrictora dcl cloruro
barico, fue abordado primeramente por Thomson en 1886,
quien dedujo de sus experimentos que as sales de bario
actuaban directamente sobre las paredes vasculares, lo
que confirmo Kobert haciendo perfusiones a traves de ]a
vena porta. Bary, en cambio, estudiando los efectos de
]a perfusion de una. solucion de cloruro barico a tray os
del rinon y sobre trozos de intestino delgado aislados,
saco la conclusion de que la excitacion del sistema nervioso
origina la vasoconstriccion, aunque el bario tiene tambion
una accion directa sobre la pared muscular del vaso.
(t) Prbximamente publicaremos los resultados obtenidos acerca
de la accion del bario , cuyo estudio ya hemos ultimado.
(2) Cathcart y Clark: The action of barium chloride on the
vascular system ». Journal of Physiology, tomo 5o, p6g. 1 i 8, 1915.
184 Publtcacioru de l'lnstitul de Ciencies
Boehm no logro decidir si el bario excitaba el sistema
nervioso simpatico o la musculatura lisa. Ringer y Sains-
bury, en experirnento> que se asemejan por sit t6cnica
a los nuestros, pues fueron realizados con tortugas deca-
pitadas a las que perfundia a tray de la aorta abdo-
minal con un liquido quc contcnia Cl, Ba, confirmaron
una disminucion del calibre vascular, quc por haber sido
destruido el sistcma nervioso central, atribuian a una
accion directa del Clz Ba sobre la musculatura del vaso.
Schedel se adhicre a la opinion de Ringer y Sainsbury.
Dixon (i) Ilega a afirmar que por su accion constante sobre
la substancia muscular, puede ser considerado el bario
Como reactivo especifico para denotar la presencia, de
fibras musculares en un tejido; y Gottlieb y Meyer (2)
dicen que «probablemente los tinicos toxicos que en ge-
wral excitan dircctamcnte a la celula muscular Lisa, son
la digital y las sales de bario,,.
Bien exa.minados, los trabajos antedichos no nos
fuarzan a admitir una accion selectiva y especifica del
brio sobre la musculatura lisa. La argumentacion do
Ringer y Sainsbury carece de valor y el planteamiento
del probleina es hoy dia, diferente.
Recientemente Cathcart y Clark (3) han tratado de
dilucidar ]a cuestion, estudiando las variaciones de pre-
si6n arterial en conejos, a los cuales se inyectaba cloruro
barico en la vena yugular y sometia a la accion combi-
na.da de nicotina y curare.
El Cl. Ba en dosis de medio centimetro ct bico de una
solucion al uno por ciento, provocaba constantemente un
notable aumento de la presion arterial. El aumento de
( i) Dixon: Manual of Pharmacology, pig. iog.
( 2) Gottlieb y Meyer : Allgemeine Pharmakologie , Pig. 376, 1911.(3) Loc. cit., pig. 12 1.



Treballs de la Soeielat de Biologia. 1917 185
presion era anulado por una inyeccion de nicotina y se
volvia a restablecer inyectando curare.
Lo expuesto parece indicar que la accion del bario
no se ejerce, como generalmonte se admite, sobre la fibra
muscular lisa, ni quiza tampoco sobre la terminacion
nerviosa, sino mas Bien sobre alguna substancia recep-
tive intermedia.
Nosotros planeamos y empezamos nuestros trabajos
antes de conocer la memoria de Cathcart y Clark y conti-
nuamos n :estrus investigaciones despues de conocer sus
resultados por juzgar conveniente examinar si llegariamos
a identicas conclusions con un estudio mas directo de la
accion del Ba sobre los vasos, que el que permite la pre-
sion arterial.
Aqui daremos los resultados obtenidos con 23 animales
(entre ranas y sapos) en nuestro estudio preliminar sobre
la accion del Cl, Ba:
La sensibilidad do Jos pieparados hacia el Cl, Ba es
muy diversa. Su intensidad varia para un mismo preparado
dentro de ciertos limites, y alcanza un valor maximo y
constante despues de haberlos perfundido con solucion de
Ringer durante unas horas.
Generalmente la vasoconstriccion es tan intensa y
duradcra que el numero primitivo de gotas no vuelve a
restablecerse. Solo inyectando cantidades pequciias para
que la vasoconstriccion no sea muy grande, es posible
lograr que el numero de gotas vuelva, o se aproxime, al
cabo do cierto tiempo, a las que daba el preparado antes de
hacer la inyeccion. Veanse las curvas de los sapos 9, 6 y 20.
En los casos en que la vasoconstriccion es persistente
en grado maximo, es posible aurnentarla inyectando nue-
vamente cloruro barico. Veanse las curvas de la rana Z
y parte de las curvas de los sapos 7 y 20, asi como las
dos curvas no niatcadas.
r86 Publications de I'Institut de Cifncies
No es posible encontrar siempre una relacion de pro-
porcionalidad entre la vasoconstriccion y ]a cantidad de
cloruro barico inyectado. Solo en preparados muy sensi-
bles se puede hallar una proporcionalidad no tan estrecha
como la que existe para la adrenalina. \Teanse ]as curvas
de los sapos 9, 6, 5, 20, 13 y la segunda curva no marcada
que corresponde a la rana 3.
La cantidad minima de cloruro barico cuyo efecto
puede ser apreciado es de ttn miligramo.
La accion del cloruro barico sobre Jos vasos de la
rana ademas de vasoconstrictors. parece ser toxica, pue,
mientras la adrenalina permite se restablezca el tono
vascular primitivo, no acontece en general lo mismo des-
pues de inyectar las sales de bario (1).
LA ACC16N DE LAS SALES DE CALCIO (2)
Resumiremos los resultados mss importantes de 22 ex-
perimentos realizados con sapos y ranas.
Segtin se puede observar en ]a generalidad de las gra-
ficas, despues de ]a inyeccion del cleruro calcico se inicia
siempre un aumento del numero de gotas, mss constante,
duradero e intenso que e] que, debido a] aumento de pre-
sion, se produce con el cloruro barico. Sin embargo, no
nos atrevemos a atribuirlo a una accion especifica del
calcio. Nos reservamos el volver en otra ocasion sobre
(i) Despues de haber presentado esta comunicaci6n hemos se-
guido el estudio de la acci6n combinada de la nicotina, curare y ba-
rio. Pr6ximamente daremos cuenta de los resultados obtenidos.
(2) La bibliografia referente a la acci6n del calcio y el magnesio
la analizaremos al hacer la publicaci6n referente al mecanismo de su
accion.
Los experimentos realizados con estas sales han sido Ilevados a
cabo en su mayoria por los Sres. Medinaveitia (Jose) y Marques,
quienes han presentado una nota en la Soc. Esp. e Biol.
Treballs de In Societat de Biologia. F9r7 187
este particular, despues de realizar algunos experimentos
de control que juzgamos indispensables para resolver la
cuesti6n.
A] aumento de flujo del liquido sigue a veces una
vasoconstricci6n tan intensa que el preparado deja de
gotear.
El calibre de los vasos no vuelve a su nivel primitivo
cuando ]a concentraci6n de ]a soluci6n inyectada es
pr6xima a ] a normal.
Entre la vasoconstricci6n y Ia concentraci6n de la
soluci6n de calcio existe cierta proporcionalidad.
La cantidad minima de calcio necesaria para provocar
una vasoconstricci6n es de ocho a diez miligramos.
Al final de ]as curvas del calcio reproducimos dos curvas
cuyo tinico interes estriba en que reproducen variaciohes
ritmicas del tono vascular, en cuya interpretaci6n no
entramos por ahora (r).
LA Acc16N DEL MAGNESIO
Los estudios realizados con ]as sales de magnesio son
Jos que a nuestro entender nos han proporcionado datos
de mayor interes.
La simple inspecci6n de ]as curvas que presentamos -
cuyo analisis detallado haremos a] estudiar el efecto com-
binado del magnesio, el curare y la nicotina-indica que
]a inyecci6n del magnesio produce una notable vasodila-
taCi6n.
La vasodilataci6n no es persistente y el calibre normal
(i) El Sr. Bellido nos ha llamado la atenci6n sobre Ia posible
relaci6n que puede existir entre las variaciones ritmicas del tono
vascular, observadas por nosotros, y ]as del ritmo de Ia secrecibn
urinaria ya descritas por 61.
188 Publications de 1'Institut de Cieneies
del vaso se restituye en un periodo de tiempo que varia
entre tres y diez minutos.
En preparados sensibles la vasodilatacion es propor-
cional a la concentration de la solucion inyectada.
La cantidad minima de magnesio que produce un
efecto vasodilatador es de tres miligramos. La determina-
cion de la dosis minima ofrece cierta dificultad porque
es preciso fijar cuando la vasodilatacion empieza a ser
producida por el magnesio, descartando el efecto del an-
mento de presion originado por la inyeccion. Para ello
es necesario estudiar comparativamente la accion de las
inyecciones de soluciones muy diluidas de sulfato o cloruro
de magnesio y de Ringer, inyectandolas en tiempos
iguales a fin de averiguar cuando puede estimarse el
aumento del nimero de gotas como debido a la accion
vasodilatadora del magnesio.
Laboratorio de Fisiologia de la Junta Para Asiafiliation
de Estudios.


Estudios referentes a la substancia receptiva (nota previa)

Abstract

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