Garcia Escobar, Judith

García Liras, Francisco Javier

Herrera Zurdo, Pablo

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¿CÓMO ACTÚAN Y PORQUÉ SE USAN LOS SENSIBILIZADORES DE LAS 
PROTEINAS CONTRACTILES AL Ca2+ EN LA INSUFICIENCIA 
CARDIACA?: II 
Judith García Escobar, Francisco Javier García Liras, Pablo Herrera Zurdo 
Tutora: Mª Dolores San Andrés Larrea. Dpto. Toxicología y Farmacología 
  
Introducción: fármacos sensibilizadores de las proteínas contráctiles al Ca2+
 
Con el tratamiento farmacológico de la ICC se intentan corregir los efectos 
negativos derivados de una situación hemodinámica descompensada, al tiempo que se 
mejora la fuerza de contracción cardiaca, se reduce la demanda de oxígeno y se 
disminuye el exceso de presión al que se encuentra sometido el corazón. Actualmente, 
existe un grupo de fármacos inodilatadores que, potencialmente, podrían considerarse 
“ideales” para aliviar y mejorar a los pacientes con ICC. Son fármacos que aumentan la 
sensibilización de las células miocárdicas al efecto del calcio citosólico y que además 
inhiben la fosfodiesterasa III cardiaca.  
 
Los derivados bencimidazólicos: sulmazol, pimobendán, adibendam, 
levosimendán, producen un efecto inotrópico positivo y vasodilatador periférico, por lo 
que se están utilizando ampliamente en el tratamiento de la ICC canina. En este grupo el 
que tiene un mayor interés en la clínica de animales de compañía es el pimobendan. 
(Camiña García, MM., 2002; Serna, F., 2006) 
• A nivel del músculo cardiaco su mecanismo principal de acción se basa en que, para 
que se produzca la contracción han de activarse los canales de Ca2+ sensibles a 
voltaje de tipo L por los que entra el Ca2+ que, a su vez,  favorece la salida masiva 
de Ca2+ al citosol, desde el retículo sarcoplásmico. En estado de reposo los niveles 
de Ca2+ intracelular son bajos y el complejo de la troponina impide que se produzca 
la unión de la actina a la miosina  El calcio liberado se une a la troponina de los 
filamentos finos lo que modifica la posición de la tropomiosina que descubre la 
región de la actina en la que esta proteína se puede unir con la miosina. La miosina 
se une con la actina, y establece puentes entre los filamentos finos y gruesos 
haciendo que estos se deslicen entre sí y los miocitos se contraigan, lo que produce 
acortamiento de la fibra muscular. El calcio es rápidamente recaptado por las 
cisternas del retículo sarcoplásmico y la fibra muscular se relaja. Los fármacos 
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sensibilizadores aumentan la afinidad de la troponina C por el calcio facilitando la 
interacción actina – miosina y dando lugar a una contracción más eficaz (Gilabert, 
JA. y Artalejo A.R. 2003; Tamargo, J. y Delpón, J. 2003; Pastelín, G. 2005),  
(Figura 1). 
 
 
 
Figura 1.- Esquema de las proteínas contráctiles del sarcómero. Filamento delgado de 
actina con el complejo tropomiosina – troponina dispuesto a lo largo de su surco, que 
inhibe la interacción de la cabeza de la miosina con la actina. El calcio se une a la TnC y 
libera la inhibición. (Navarro- López, F., 2004) 
 
Los efectos vasodilatadores y antitrombóticos se deben a su capacidad de 
inhibición de la fosfodiesterasa cardiaca, favoreciendo un aumento de los niveles 
intracelulares de AMPc. (www.vetmedin.net/monografía/monog-07hmt).  
 
Pimobendan 
La fórmula química completa del pimobendan es 4,5-dihidro-6-[2-(4-
metoxifenil)-IH-bencimidazol-5-yl]-5-metil-3(2H)-piridazinona (Figura 2).  
 
 H 
N 
Figura 2. Estructura química del 
pimobendan 
O N
N
H
CH3
N
 
 O-CH2
 
Pimobendan 
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El pimobendan presenta un perfil farmacológico que lo adecua  para el 
tratamiento  de la ICC en el perro gracias a sus características farmacodinámicas, 
implícitas a su mecanismo de acción y a sus características farmacocinéticas. Con 
respecto a estas últimas, su principal vía de administración es la oral. Por esta vía se 
produce una absorción del 60-63%. La dosis recomendada es  0,2-0,6 mg/kg/día. Los 
niveles plasmáticos de pimobendan disminuyen si se administra con la comida o en el 
intervalo de menos de una hora entre su administración y la ingestión de alimentos. Por 
ello, se recomienda administrarlo en ayunas. Posee un elevado volumen de distribución. 
Presenta una alta unión a proteínas plasmáticas del 92.5% y su eliminación es 
principalmente por heces en un 95% y el 5% restante se elimina vía renal. 
 
Se metaboliza en el hígado y se desmetila oxidativamente, dado lugar a su 
principal metabolito plasmático el UD- CG212 (Figura 3), que también es activo y 
presenta el mismo perfil farmacológico del pimobendan, pero es tres veces más potente. 
El inconveniente del metabolito es que tiene efectos pocos predecibles y una acción 
demasiado lenta. (Luis Fuentes, V.Y, 2001 a,b; www.vetmedin.net/monografía/monog-
07hmt). 
 
 
HN 
O N
CH3
N
N
H
CH
Figura 3. Estructura química del UD-CG 212. Metabolito activo del pimobendan. 
 
Efectos farmacológicos 
Entre los efectos farmacológicos de pimobendan se encuentran, como ya se ha 
explicado anteriormente, el inotropismo positivo. Además a dosis altas puede producir 
un incremento sobre el ritmo y la frecuencia cardiaca; sin embargo, en un estudio 
llevados a cabo acerca del pimobendan se pudo comprobar que éste aumenta la 
tolerancia al ejercicio, sin que se produzca un incremento del consumo miocárdico de 
oxígeno, ni efecto arritmogénico. 
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El pimobendan induce una reducción efectiva tanto de la precarga como de la 
poscarga, de modo dosis-dependiente. Por tanto, disminuye el volumen sanguíneo que 
hay en el corazón durante la fase diastólica y se reduce la resistencia que debe vencer la 
sangre en la fase sistólica. Las investigaciones sobre el grado de vasodilatación en 
diferentes órganos, en el perro, han revelado disminuciones marcadas de la resistencia 
vascular de órganos como las glándulas adrenales, estómago, intestino delgado, sistema 
nervioso central, riñones, piel y músculo estriado esquelético. 
 
Por otro lado, el pimobendan ocasiona una disminución en la presión arterial en 
perros previamente anestesiados, no así en animales despiertos. Como consecuencia, se 
producirá un aumento del gasto cardiaco. 
 
Finalmente, otro de los efectos del fármaco es su potente capacidad inhibitoria 
dosis-dependiente sobre la agregación plaquetaria (efecto antitrombótico), (Ynaraja, E. 
y Caro, A.;  2001) 
 
Reacciones adversas 
La aplicación de este fármaco puede ocasionar una disfunción sistólica como 
consecuencia de su efecto sensibilizador al calcio, provocando estados de rigidez del 
músculo cardiaco, también conocido como efecto lusitrópico positivo. 
 
En diversos estudios se ha demostrado que, en dosis bajas, puede originar 
hipotensión y, a dosis altas, taquicardia. (Tachika Ohara V. Y., 2004). 
 
Aplicaciones terapeúticas 
El pimobendan es eficaz en el tratamiento sintomático de la insuficiencia 
cardiaca congestiva canina secundaria a una cardiomiopatía por dilatación o por una 
insuficiencia valvular (regurgitación mitral y/o tricúspide), no así en cardiopatías 
hipertróficas o en animales con estenosis pulmonar o aórtica. 
 
La mayor ventaja que presenta este fármaco es la sensibilización de las proteínas 
contráctiles al calcio optimizando la utilización del mismo, sin aumentar el calcio 
intracelular, pero además no produce arritmias cardiacas y aumenta la supervivencia de 
vida de los pacientes con ICC. Por último, a diferencia de las catecolaminas 
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simpaticomiméticas (dopamina y dobutamina) y de otros inhibidores de la 
fosfodiesterasa (amrinona y milrinona), no aumenta las demandas de consumo de 
oxigeno por las células musculares cardiacas (www.vetmedin.net/monografía/monog-
07hmt.) 
 
Asociaciones medicamentosas 
• Diuréticos: En la ICC debido a los mecanismos neurohumorales del organismo 
se produce retención de líquidos, dando lugar a edemas y ascitis, por este motivo 
se deben asociar con el pimobendan. 
• Antiarrítmicos: El pimobendan no tiene efecto antiarritmogénico y por eso se 
puede administrar con cualquier fármaco antiarrítmico. 
• Antagonistas de los canales de calcio y/o betabloqueantes: Estos fármacos 
disminuyen la acción de pimobendan, si es necesario se aumentará la dosis 
dentro del rango recomendado. 
• IECAs (inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina): Se ha 
demostrado que el pimobendan es más efectivo que los IECAs, y la terapia 
combinada no proporciona beneficios, (www.vetmedin.net/monografía/monog-
07hmt.) 
 
Podemos concluir diciendo que el pimobendan que es un fármaco sensibilizador 
de las proteínas contráctiles al Ca2+, al incrementar la afinidad de la troponina C por el 
Ca2+ favoreciendo la interacción actina-miosina y consiguiendo una contracción 
cardiaca más eficaz. Es una alternativa terapéutica prometedora para el tratamiento, en 
perros, de la ICC por lesiones valvulares y cardiomiopatía dilatada, debido tanto a su 
doble mecanismo de acción (sensibilizador de calcio e inhibidor de la FDE III), como a 
su buena tolerancia y ausencia de efectos adversos, a las dosis recomendadas 
 
 
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BIBLIOGRAFÍA 
 
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• www.vetmedin.net/monografía/monog-07hmt. 
 
 
 
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