García Liras, Francisco Javier

Gil Rueda, Natalia

Jiménez Heras, María

Portal de Revistas Científicas Complutenses

¿CÓMO ACTÚAN Y PORQUÉ SE USAN LOS INODILATADORES 
SIMPATICOMIMÉTICOS E INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA EN LA 
INSUFICIENCIA CARDIACA?: I 
Francisco Javier García Liras, María Jiménez Heras,  Natalia Gil Rueda 
Tutora: Mª Dolores San Andrés Larrea. Dpto. Toxicología y Farmacología 
 
INTRODUCCIÓN 
 
La insuficiencia cardiaca (IC) constituye uno de los cuadros más comunes en la clínica 
de pequeños animales, sobretodo en perros, por lo que su tratamiento es objeto de numerosos 
estudios. En este trabajo hemos realizado una breve revisión bibliográfica de los fármacos 
inodilatadores que están recomendados para su tratamiento. 
 
Esta patología provoca en el corazón una disminución del gasto cardiaco e incapacidad  
de satisfacer las demandas orgánicas y es por esto que se desencadenan una serie de 
mecanismos compensadores (principalmente aumento de la actividad del sistema nervioso 
simpático, activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, y liberación de una serie de 
neurohormonas) los cuales mantienen el gasto cardiaco a corto plazo, pero con el paso del 
tiempo acaban por tener efectos hemodinámicos adversos (aumento de la resistencia vascular 
y del consumo de oxígeno por parte del miocardio); estableciéndose un sistema de 
retroalimentación que agrava los problemas y empeora la función cardiaca. 
 
Dentro del amplio abanico farmacológico para el tratamiento de la insuficiencia 
cardiaca encontramos, entre otros fámacos, los inotrópicos positivos. Nuestro trabajo ha 
consistido en realizar una revisión de los inodilatadores. (Montoya, JA. et al 1992 a, b; 
Ynaraja, E. y Caro, A. 2001) 
 
Los inodilatadores son fármacos inotropos positivos y vasodilatadores periféricos. 
Pueden actuar aumentando la actividad de la adenilciclasa, como los simpaticomiméticos 
(dopamina (DA) y dobutamina), o bien mediante la inhibición de la fosfodiesterasa III 
(amrinona y mirlinona), en este grupo también se incluyen algunos fármacos que, además 
producen un aumento de la sensibilidad, al calcio citosólico, de las proteínas contráctiles del 
músculo liso cardiaco, como es el pimobendán. (Ynaraja, E. y Caro, A. 2001;  Pastelín, G. 
2005) 
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Fármacos simpaticomiméticos 
Los inodilatadores simpaticomiméticos van a actuar (Figura 1): 
• En el músculo cardiaco mediante su unión al receptor β1 y activación  de la adenilciclasa, 
provocando un aumento de los niveles de APMc intracelular que desencadenará una serie 
de mecanismos subcelulares que darán lugar un aumento del calcio citosólico libre que 
favorecerá la contractilidad cardiaca.; ya que este calcio es el único que puede ser 
utilizado para este fin 
• En el músculo liso vascular, al unirse la DA y la dobutamina al receptor α1, liberan DAG 
(diacilglicerol) e IP3 (Inositoltrifosfato). El IP3 se une a su receptor específico en el 
retículo sarcoplásmico induciendo liberación de Ca2+. Este Ca2+ se une a la calmodulina 
que activa la MLCK (quinasa de la cadena ligera de miosina), que cataliza el paso de 
miosina a miosina-P más actina, lo que produce la relajación. (García Sevilla, JA. y 
Meana, JJ. 2003; Gilabert, JA. y Artalejo A.R. 2003; Tamargo, J. y Delpón, J. 2003; 
Pastelín, G. 2005; ) 
 
 
Figura 1. Mecanismo general de acción de los inodilatadores. (Modificado Gilabert, J.A . y 
Artalejo A.R.) 
 
Dopamina 
La DA es una catecolamina endógena precursora de la noradrenalina. Su semivida es 
muy corta, del orden de 1 a 3 min, es por esto, por lo que debe ser administrada en infusión 
intravenosa continua, incrementando la velocidad hasta conseguir el efecto deseado. Presenta 
el inconveniente de no poder usarse durante más de 48-72 h, porque provoca 
desensibilización y disminución de la densidad de receptores β1. 
DE III
AC Gs
DOPAMINA 
DOBUTAMINA 
RS
Miofilamentos
RRy
Ca 2+
∼
R β
1
[Ca2+]
c PIMOBENDA
N 
+
+
Ca2+
Contracción
5´-AMP
Canal de 
calcio tipo L
Ca2+
ATP AMPc AMRINONA 
MILRINONA 
PIMOBENDAN 
PKA
Gs
+
EXT
INT
Membrana 
plasmática 
PLB
RRy
Ca2+ 
∼
R 1
--
+
++
MLCK
MLCK
miosina-Pmiosina
+
actina
Miofilamentos Contracción
-
AC 
FDE III 
PIP2
IP3
DA
PLC 
DOPAMINA 
DOBUTAMINA
G
 
Gq
R α 1
RIP3 
CA
M
Ca-CAM+
+ 
Cardiaco 
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A dosis bajas, menores de 2 µg/kg/min, la DA estimula principalmente los receptores 
D1 (dopaminérgicos1) vasculares y renales, provocando vasodilatación renal, mesentérica, 
cerebral y coronaria sin modificar los lechos vasculares musculo-esqueléticos. También 
incrementa la velocidad de filtración glomerular, el flujo urinario y la excreción renal de 
sodio, esto último por acción tubular directa de la DA y por la estimulación de los receptores 
D2 que inhiben la liberación de aldosterona por la corteza suprarrenal. A estas dosis, por su 
efecto sobre receptores D2, inhibe la liberación de noradrenalina en las terminaciones 
simpáticas y puede ocasionar hipotensión y bradicardia, efecto usado para controlar la 
hipertensión arterial o aliviar la insuficiencia cardiaca congestiva. 
 
A dosis intermedias, entre 2 y 5 µg/kg/min, además de actuar sobre D1 y D2, la DA 
estimula también los receptores β1-adrenérgicos cardiacos. La estimulación de los receptores 
β1 provoca el incremento de la contractilidad y el volumen/minuto, mientras que la 
estimulación de D1 y D2 reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión arterial puede 
no verse afectada. El incremento de la frecuencia cardiaca es muy variable, dependiendo del 
grado de estimulación β1-adrenérgica y de la vasodilatación producida, lo que causa por vía 
refleja una respuesta taquicardizante, aunque esta taquicardia puede quedar oculta por los 
efectos bradicardizantes mediados a través del estímulo sobre los receptores D2. Esta es la 
dosis recomendad en la insuficiencia cardiaca. 
 
A dosis elevadas, mayores de 5 µg/kg/min, la DA estimula también los receptores α-
adrenérgicos, aumentando las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial. La 
estimulación de los receptores β1 cardiacos incrementa marcadamente la fuerza y la frecuencia 
cardiacas hasta el punto de tener acción proarritmogénica. También aumenta la demanda 
miocárdica de oxígeno. La vasoconstricción es útil para incrementar la presión arterial y la 
perfusión de los órganos vitales en situaciones de shock, aunque para conseguirlo son 
necesarias dosis de alrededor de 20 µg/kg/min. Pero estos efectos, pueden ser indeseables en 
animales con insuficiencia cardiaca o hipertensión arterial, ya que disminuye el 
volumen/minuto y la perfusión tisular periférica. En esta situación, la administración de DA 
irá siempre precedida de una adecuada reposición de la volemia y deberá asociarse a un 
vasodilatador arteriovenoso. 
 
Otros efectos asociados a la DA son: 
• Inhibición o moderación de la transmisión ganglionar en ganglios simpáticos. 
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• Estimulación o inhibición de la actividad del músculo liso digestivo y de la secreción 
exocrina del páncreas.  
 
Las aplicaciones terapéuticas de la DA reducen al tratamiento de insuficiencia 
cardiaca grave asociada a congestión pulmonar e hipoperfusión tisular, a cirugía cardiaca o 
que curse con hipotensión arterial y en la que los vasodilatadores estén contraindicados. 
Asociada con nitroprusiato sódico permite incrementar el flujo renal y la contractilidad 
cardiaca, a la vez que se reducen las resistencias periféricas, aumentando la función sistólica 
ventricular. 
 
En cuanto a reacciones adversas durante la infusión intravenosa, pueden presentarse 
nauseas, vómitos y taquiarritmias, aunque todo ello desaparece rápidamente si se interrumpe o 
se disminuye la velocidad de infusión. A dosis muy altas puede aparecer taquicardia 
ventricular, hipertensión y aumento de las demandas miocárdicas de oxígeno, pudiendo 
incrementarse la isquemia miocárdica. (Luis Fuentes, V. 2001 a, b; Gilabert, JA. y Artalejo 
AR. 2003; Tamargo, J. y Delpón, J. 2003; Pastelín, G. 2005;) 
 
Dobutamina 
La dobutamina es una catecolamina sintética. Al igual que la DA, su semivida es muy 
corta, de alrededor de 2 minutos. Del mismo modo debe ser administrada en infusión 
intravenosa e igualmente produce desensibilización y disminución de la densidad de 
receptores β1 al ser usada durante más de 48-72 h. 
 
A las dosis, entre 2´5 y 7´5 µg/kg/min, mediante la estimulación de los receptores β1, 
incrementa la contractilidad y el volumen/minuto a la vez que disminuye la presión de llenado 
ventricular, todo ello sin apenas modificar la frecuencia cardiaca, la presión arterial, el flujo 
renal o las demandas miocárdicas de oxígeno. 
 
A dosis elevadas, entre 15 y 20 µg/kg/min, se estimulan también los receptores β2, 
produciéndose vasodilatación coronaria y de la musculatura esquelética, y los receptores α1, 
produciéndose vasoconstricción esplácnica y renal. Estas dos acciones opuestas explican por 
qué la presión arterial apenas se altera. 
 
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La dobutamina resulta útil en insuficiencia cardiaca grave asociada a cardiopatía 
isquémica, infarto de miocardio, shock cardiogénico, embolia pulmonar o cirugía cardiaca 
que curse con presión de llenado elevada y reducción del volumen/minuto. Asociada a DA 
puede ser útil para obtener un incremento del flujo renal (con dosis bajas de DA) o un efecto 
vasoconstrictor y una respuesta inotrópica máxima (con dosis altas de DA). 
 
Las reacciones adversas son similares a las de la dopamina, aunque la incidencia de 
taquiarritmias es menor. Incrementa la velocidad de conducción por el nodo aurículo-
ventricular, por lo que debe asociarse a digoxina en animales enfermos con insuficiencia 
cardiaca que presenten taquicardias supraventriculares rápidas, para controlar la frecuencia 
ventricular. (Gilabert, JA. y Artalejo AR. 2003; Tamargo, J. y Delpón, J. 2003; Pastelín, G. 
2005) 
 
Inhibidores de la fosfodiesterasa III 
Otra  opción en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca es el uso de los inodilatadores 
inhibidores de la fosfodiesterasa  III (IFDE III). Este amplio grupo se puede clasificar según 
la estructura química en:( Tamargo, J. y Delpón, J. 2003; Pastelín, G. 2005) 
 
• Derivados bipiridínicos: amrinona y, milrinona 
• Derivados imidazólicos: enoximona y piroximona 
• Derivados bencimidazólicos: sulmazol, pimobendán,, adibendam, levosimendán 
 
Amrinona y milrinona 
La amrinona y la milrinona apenas se utilizan en clínica veterinaria, ya que hay 
fármacos de elección mejores y con menores efectos secundarios, pero aún así es necesario 
realizar, aunque sea brevemente, una revisión farmacológica. 
 
Estos dos fármacos presentan un mecanismo de acción en el cual se va a producir una 
inhibición de la fosfodiesterasa III (Figura 1). Esta enzima es la responsable del catabolismo 
del  AMP cíclico, con lo cual si inhibimos la enzima no se produce la degradación de este y 
esto va a dar lugar a un aumento de la concentración de AMP cíclico citosólico, produciendo 
la activación de otra proteinquinasa, que ocasiona un aumento de la concentración de calcio 
citosólico con un efecto final de inotropismo positivo y vasodilatación. (Tamargo, J. y 
Delpón, J. 2003) 
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 Normalmente, estos fármacos van a dar lugar a diferentes efectos terapéuticos según 
sus características farmacológicas y farmacodinámicas. Tanto la amrinona como la milrinona 
se administran por vía intravenosa con una dosis inicial más elevada seguida  de una infusión 
continuada. Las dosis recomendadas serían 1-3mg/kg IV como dosis inicial en ambos casos y 
0´5-1 mg/kg/12horas en el caso de la amrinona y  30-100 µg/kg/min en el caso de la 
milrinona, ambas en infusión continua. (Plumb, D.C, 2005). 
 
Es muy importante y no hay que olvidar que los animales tratados con estos fármacos 
tienen que permanecer  controlados y  monitorizados, de esa manera podremos saber las 
concentraciones de fármaco en el organismo así como sus constantes vitales. 
• Presentan un volumen de distribución de 1-2 L/kg, aproximadamente. El metabolismo 
es hepático, por lo que tendremos que tener cuidado con la dosificación para no 
producir hepatotoxicidad, ya que estos fármacos no tienen antídoto. La eliminación 
será en un 63% por la orina y un 18% por las heces (Plumb, D.C, 2005).  
 
Los efectos producidos por este grupo de inhibidores de la fosfodiesterasa III son 
fundamentalmente: 
• Un aumento del rendimiento cardiaco  
• Aumento de la  contractibilidad cardiaca 
• Disminución de las  resistencias vasculares 
• Disminución de la precarga y postcarga 
 
Destacar que la frecuencia cardiaca y presión sanguínea no se ven modificadas. Aparte 
de los efectos mencionados va a provocar lusitropismo, cuyo mecanismo de acción se basa en 
que el AMP  cíclico durante la diástole, fosforila una proteína clave del retículo 
sarcoplásmico  que se llama fosfolambano y  a una subunidad del complejo troponina-C-
tropomiosina. Esto produce un rápido secuestro  del calcio y una disminución de la afinidad 
con la troponina-C. Consecuentemente, se produce un aumento  de  la velocidad de relajación  
del miocardio acortándose  el periodo de relajación (efecto lusitrópico). De esta manera  se 
actúa en la diástole corrigiendo las disfunciones que se produce durante  esta parte del ciclo 
cardiaco. 
 
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Las reacciones adversas, como ya se ha mencionado, son la hepatotoxicidad y la 
posible aparición de arritmias a dosis elevadas. Por este motivo, estos fármacos no deben 
utilizarse en caso de arritmias ventriculares, supraventriculares, infarto de miocardio reciente, 
insuficiencia renal, ya que la mayor parte del fármaco se elimina a través de la orina, o 
insuficiencia hepática, por ser en el hígado donde tiene lugar el metabolismo. ( Pastelín, G. 
2005) 
 
La amrinona y la milrinona tienen varias aplicaciones terapéuticas, entre ellas  
destacar que se utilizan como apoyo inotrópico en tratamientos de corta duración de pequeños 
animales con insuficiencia cardiaca aguda, de tal manera que alivian los síntomas que se 
producen en esta patología y mejoran las condiciones hemodinámicas. Solo se utilizarán en 
insuficiencia cardiaca aguda puesto que en tratamiento de larga duración se suele utilizar el 
pimobendan. Otra de las aplicaciones es como sustitutivo de los simpaticomiméticos (DA y  
dobutamina), en caso de intolerancia por parte del paciente a estos fármacos. ( enlace web, 
Vetplus) 
 
En conclusión la dopamina y la dobutamina se emplean en el tratamiento de la ICC 
aguda y también son útiles cuando el animal con ICC se descompensa. La amrinona y la 
milrinona están indicadas en aquellos casos refractarios a la terapia convencional y aunque la 
milrinona tiene ventajas sobre la amrinona como mayor potencia (12-15 veces), mayor 
rapidez de actuación o una semivida más larga, ninguna de las dos se usan de forma habitual 
en la clínica veterinaria, por existir alternativas terapéuticas más seguras. 
 
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os
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¿Cómo actúan y porqué se usan los inodilatadores simpaticomiméticos e inhibidores de la fosfodiesterasa en la insuficiencia cardiaca?: I

http://revistas.ucm.es/index.php/RCCV/article/download/RCCV0707230333A/22673

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