Himelfarb, Martín Alejandro

Lorenzutti, Augusto Matías

Zaragaza, Pilar

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INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA ENTRE DEXAMETASONA Y 
SULFAMETAZINA EN CANINOS 
Augusto Matías Lorenzutti, Martín Alejandro Himelfarb y Pilar Zarazaga 
Tutores: Nicolás Javier Litterio y Juan Carlos Boggio 
Dpto. de Toxi. y Farmac. Fac. CC. Agropec. - Veterinaria. Univ. Católica. Córdoba (Arg) 
 
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS 
 
La farmacología veterinaria tiene la función de apoyo a la clínica diaria a través de la 
investigación de protocolos terapéuticos eficaces que garanticen inocuidad y seguridad tanto 
para los animales como la salud pública. De esta manera la farmacología intenta desarrollar 
modelos teóricos que expliquen de manera adecuada la realidad, permitiendo desarrollar  
regímenes terapéuticos eficaces y seguros. 
 
La gran mayoría de los regímenes posológicos son diseñados a partir de modelos 
experimentales de laboratorio, en donde los factores permanecen constantes, permitiendo de 
esa manera una mayor pureza de los datos en cuanto a las fuentes de variabilidad. De esta 
manera pueden extraerse conclusiones más claras sobre el efecto de un factor en el 
comportamiento de un fármaco determinado. Muchos protocolos terapéuticos no funcionan 
adecuadamente en situaciones a campo debido a la enorme variabilidad de factores que 
pueden modificar el comportamiento de la droga y que no se encuentran incorporados a los 
modelos de estudio en laboratorio. Podríamos hablar entonces de un modelo experimental en 
laboratorio y otro modelo “paciente” en el que las condiciones pueden ser muy diferentes. 
 
Entre los factores más comunes que pueden modificar el comportamiento de una droga 
en el organismo se encuentran diferentes estados patológicos, estados fisiológicos o 
interacción entre diferentes fármacos. Este último punto es de especial importancia en la 
clínica diaria, ya que gran parte de los tratamientos incluyen la polifarmacia. Para el caso 
especial de las enfermedades infecciosas es relativamente común utilizar agentes 
antiinflamatorios junto a antimicrobianos.  
 
En anteriores estudios se determinaron diferentes interacciones farmacocinéticas entre 
antiinflamatorios esteroidales y diferentes drogas. Se demostró que la dexametasona 
disminuía o incrementaba el metabolismo hepático de algunos fármacos de acuerdo a la dosis 
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a través de la modificación del citocromo P 450 (Watanabe et al, 1998; Zhang et al, 2006.). 
En otros estudios se observó que dexametasona incrementaba el clearance total de rodamina a 
través de un aumento en la excreción biliar principalmente a través del aumento en la 
expresión de la proteína Pgp (Michiharu et al, 2006) y también se observó un aumento en el 
clearance total de enrofloxacina en cerdos (Post et al, 2002). 
 
Las sulfamidas son un grupo de antimicrobianos ampliamente utilizado en clínica de 
pequeños animales. Las sulfamidas se encuentran clasificadas como antimicrobianos tiempo 
dependiente, por lo que el diseño de regímenes posológicos eficaces está determinado por el 
análisis farmacocinético – farmacodinámico de la molécula con la finalidad de lograr 
concentraciones plasmáticas eficaces durante el tiempo necesario para la cura microbiológica, 
asegurando de esta manera el éxito terapéutico y el menor desarrollo de resistencias.  
 
Dada la evidencia de interacción farmacocinética entre corticoides y diferentes drogas 
y la frecuencia de asociación con antimicrobianos sería necesario investigar sobre la posible 
interacción con otros antibióticos para establecer diferencias de importancia clínica y efectuar 
las modificaciones necesarias para garantizar la eficacia de los regímenes terapéuticos. 
 
El objetivo de este estudio es determinar la posible interacción farmacocinética entre 
sulfametazina y dexametasona en caninos y extraer conclusiones de potencial relevancia en 
clínica de pequeños animales. 
 
MATERIALES Y MÉTODOS 
 
El estudio se realizó con seis caninos machos, mestizos y adultos clínicamente sanos. 
Los pesos oscilaron en un rango de 13-25 kilogramos. Se utilizó un diseño experimental en 
cuadrado latino distribuyéndolos en 2 grupos de 3 animales cada uno. A cada grupo se le 
asignó un tratamiento. El grupo 1 (control) fue tratado con sulfametazina sol. i. a una dosis de 
100 mg/Kg administrada por vía endovenosa (IV). El grupo 2 (asociación) fue tratado con 
dexametasona sol.i. a una dosis de 1 mg/Kg, administrada por vía intramuscular (IM) y, a los 
5 minutos, con sulfametazina a una dosis de 100 mg/Kg administrada por vía IV. Se tomaron 
muestras de sangre en tiempos predeterminados. Luego de 21 días se realizó el 
entrecruzamiento de los grupos para completar el diseño cruzado. Luego de la extracción del 
plasma las muestras se almacenaron a -80º C para su posterior detección. La cuantificación de 
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sulfametazina se llevó a cabo por HPLC/uv (Cromatografía Líquida de Alta Eficacia). Para el 
análisis estadístico se utilizó el programa INSTAT® y para el análisis farmacocinético el 
programa PC NONLINE 4®. 
 
RESULTADOS 
 
Los niveles séricos de Sulfametazina se ajustaron a un modelo no compartimental 
(Baggot et al, 1976). Se observan picos regulares y periódicos en los niveles plasmáticos de 
sulfametazina, tanto en el grupo control como en el grupo asociación.  
 
En el grupo tratado con sulfametazina y dexametasona se observaron diferencias 
significativas en los parámetros de AUC (área bajo la curva), λ (constante de eliminación), 
t1/2λ (semivida de eliminación), Vss (volumen de distribución en estado estacionario) y Cl 
(clearance total); tal como se muestra en la tabla 1. 
 
DISCUSIÓN 
 
Los picos de concentración de sulfametazina, observados en ambos grupos, pueden 
originarse por un fenómeno de ciclo enterohepático, el cual se vería incrementado por la 
mayor eliminación biliar de la droga.  
 
El grupo 2, en presencia de dexametasona, presentó menores concentraciones 
plasmáticas y menor biodisponibilidad de sulfametazina (AUC). Esto pudo ser debido a una 
modificación en la  fracción de fármaco libre y unido a proteínas plasmáticas, a una mayor 
tasa de eliminación, reflejada en un aumento en la constante de eliminación y una 
disminución en su semivida.  Se observa un aumento en la tasa de metabolización hepática del 
fármaco, sumado a un aumento en la tasa de eliminación (ya sea por vía biliar o por vía renal) 
que ya se había documentado en trabajos anteriores.  
 
CONCLUSIONES 
 
De acuerdo a lo expuesto, la interacción entre sulfametazina y dexametasona modifica 
el comportamiento cinético de la sulfametazina y puede disminuir su eficacia terapéutica. Esto 
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resultaría en un fracaso terapéutico y mayor posibilidad de desarrollo de resistencia 
bacteriana.  
 
 Los datos obtenidos sugieren que en perros enfermos que reciben medicación 
conjunta de dexametasona y sulfametazina debe individualizarse la pauta posológica, 
aumentando la dosis suministrada y/o disminuyendo el intervalo entre dosis. De este modo 
podremos alcanzar concentraciones adecuadas frente a los patógenos usuales, durante el 
máximo tiempo posible hasta la curación microbiológica.  
 
Es necesario investigar otros factores que modifiquen la farmacocinética de 
sulfametazina en su aplicación clínica en animales enfermos y de esta manera diseñar 
protocolos terapéuticos acordes a las necesidades de cada paciente, eficaces y seguros. 
 
BIBLIOGRAFIA 
 
 
1. Baggot, J; Ludden, T and Powers, T. The bioavailability, disposition kinetics and 
dosage of sulphadimethoxine in dogs. Can. J. comp. Med. 40: 310 – 317. 1976. 
2. Michiharu, K; Keizo, F; Tatsuya, T; Katsukuni, F; Mari, T; Asako, N; Yukako, I; 
Nobuyuki, S; Nobuhito S and Kanji, T. Relationship between Excretion Clearance of 
Rhodamine 123 and P-Glycoprotein (Pgp) Expression Induced by Representative Pgp 
Inducers. Biol. Pharm. Bull. 29(4) 779—784. 2006. 
3. Post, L; Cope, C; Farrell, D; Baker, J and Myers, M. Influence of Porcine 
Actinobacillus pleuropneumoniae infection and Dexamethasone on the 
Pharmacokinetic Parameters of Enrofloxacin. The Journal Of Pharmacology And 
Experimental Therapeutics. Vol. 301, No. 1: 217 – 222. 2002.  
4. Watanabe, M; Tateishi, T; Asoh, M; Nakura, H; Tanaka, M; Kumai, T and Kobayashi, 
S. Effects of glucocorticoids on pharmacokinetics and pharmacodynamics of 
midazolam in rats. Life Sciences, Vol. 63, No. 19: 1685 - 1692. 1998. 
5. Zhang, K; Kohno, S; Kuroha, M; Kokue, E and Shimoda, M. clinical oral doses of 
dexamethasone decreases intrinsic clearance of quinidine, a cytochrome P 450 3A 
substrate in dogs. J. Vet. Med. Sci. 68(9): 903 – 907. 2006. 
6. Zhang, K; Kuroha, M; Shibata, Y; Kokue, E and Shimoda, M. Effect of oral 
administration of clinically relevant doses of dexamethasone on regulation of 
cytochrome P450 subfamilies in hepatic microsomes from dogs and rats. AJVR, Vol 
67, No. 2: 329 – 334.2006. 
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0
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0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Tiempo (hs)
C
on
ce
nt
ra
ci
on
 (u
g/
m
l)
SULFAMETAZINA (UG/ML)
SULFAMETAZINA + DEXAMETASONA (UG/ML)
 
Figura 1: evolución de los niveles plasmáticos de sulfametazina (IV) y sulfametazina  
en administración conjunta con dexametasona (IV e IM, respectivamente), en cánidos (n=6). 
 
 
 
 
 
Parámetro Sulfametazina Sulfametazina Dexametasona 
λ (1/min) * * 0.00092 ± 0.00063 0.0013 ± 0.000297 
T1/2 λ * 747 ± 53 463 ± 110 
ABCt (µg.min/mL) * * 3240.53 ± 22.21 1422.00 ± 260.45 
ABCI∞ (µg.min/mL) * * 3841.78 ± 4572.93 1439.65 ± 272.30 
Vc (L) * 0.26 ± 0.022 0.064 ± 0.037 
Vss (L/Kg) * * 0.45 ± 0.063 0.583 ± 0.14 
Cl (mL/Kg.min) * * 0.43 ± 0.049 1.16 ± 0.19 
 
Tabla 1: parámetros cinéticos de grupo control versus grupo asociación.  
* P < 0.05. ** P < 0.01.   
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Interacción farmacológica entre dexametasona y sulfametazina en caninos

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Interacción farmacológica entre dexametasona y sulfametazina en caninos

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