Interações célula-matriz extracelular em hiperplasias e neoplasias: gival e doenças onco-hematológicas

Abstract

Os glicosaminoglicanos (GAGs) e os proteoglicanos são componentes da matriz extracelular (MEC) que participam de uma grande variedade de processos biológicos incluindo, crescimento celular, diferenciação e transformação devido à sua capacidade de ligar e modular diversas moléculas envolvidas para o comportamento celular. Neste trabalho as interações célulamatriz extracelular no processo de transformação foram investigadas, usando como modelos de estudo a hiperplasia causada pela fibromatose gengival e as neoplasias hematológicas. Culturas primárias de fibroblastos provenientes de fibromatose gengival hereditária (HGF) e fibroblastos normais tratados com ciclosporina A (NGc) acumulam MEC e super expressam TGF-ß. HGF apresentou mudanças significativas no perfil do glicosaminoglicanos, com aumento relativo do heparam sulfato e absoluto de ácido hialurônico (HA). Foram observadas mudanças importantes na estrutura do condroitim e dermatam sulfato sintetizados por HGF e NGc. A hialuronato sintase (HAS) 1 apresenta a expressão reduzida e HAS 3 está super expressa em HGF e NGc. Um acúmulo de fibronectina (FN) nos fibroblastos HGF e NGc foi encontrada, porém mostraram menor capacidade de adesão. O decorim apresentou menor expressão e padrão nuclear nos fibroblastos derivados de crescimentos gengivais, provavelmente com a perda do controle da retroalimentação negativa à via de sinalização disparada pelo TGF-ß. Uma extrema diminuição da atividade da catepsina B sem diferença na expressão foi encontrada. Um novo tipo de adesão focal foi observado, onde o sindecam 4, vimentina e integrina a5 estão presentes. O efeito seqüencial das passagens resultou na diminuição da biossíntese dos glicosaminoglicanos sulfatados e aumento de ácido hialurônico em todos os fibroblastos analisados. Além da diminuição da síntese, ocorre menor secreção dos GAGs sulfatados para o meio de cultura ao longo das sucessivas passagens. A matriz extracelular e receptores foram investigados antes e após terapia de mobilização com G-CSF em portadores de linfoma, mieloma múltiplo, leucemia assim como doadores sadios. Tanto os bons mobilizadores quanto os maus mobilizadores apresentaram aumento nos níveis séricos de HA e uma diminuição da expressão de CD44 após a terapia de mobilização. O HA sérico também pode ser considerado marcador para infiltração pela neoplasia e fibrose da medula óssea. A quantidade de HA sérico de indivíduos submetidos à terapia com G-CSF indica o sucesso da mobilização. A curva ROC mostrou que o cutoff para falha de mobilização foi de 33,1 ng/mL de HA sérico (sensibilidade 30 por cento e especificidade de 100 por cento). No entanto, os níveis de CD44 não apresentaram co-relação com o sucesso de mobilização. Esses resultados mostram que o HA indica o sucesso de mobilização. Os resultados mostram o envolvimento funcional dos proteoglicanos e glicosaminoglicanos, assim como da FN, catepsina B e citoesqueleto mediando respostas celulares induzidas pela hiperplasia e mobilização de células progenitoras hematopoéticas.#b#fibromatoseBV UNIFESP: Teses e dissertaçõe