Central end peripheral effects of repeated leptin treatment in normal rats

Abstract

O hormônio adipocitário leptina exerce um papel fundamental na manutenção da homeostase energética, promovendo redução tanto da ingestão alimentar como da massa corporal. Diversos estudos indicam que o efeito anorexígeno da leptina decorre de sua ação sobre circuitos centrais envolvidos no controle do balanço energético. Entretanto, os mecanismos pelos quais a leptina exerce suas ações centrais ainda não se encontram totalmente elucidados. O presente estudo teve como um de seus objetivos avaliar se a leptina exerce seu efeito anorexígeno via ativação do sistema serotonérgico. Ratos Wistar normais foram tratados com 4 injeções i.c.v. diárias de 5μg ou lOμg de leptina (grupos Lep5 e LeplO) ou pré-tratados com veículo e acesso à alimentação pareada aos respectivos grupos tratados (PF5 e PF10). No quinto dia, os animais permaneceram em jejum e amostras de dialisato foram coletadas do hipotálamo lateral. Durante o experimento de microdiálise, todos os grupos receberam uma injeção aguda de veículo seguida, uma hora depois, de uma injeção aguda de leptina. o pré-tratamento com leptina i.c.v. promoveu redução significante da ingestão alimentar. Observamos que esta redução ocorreu de forma dose-dependente, já que em relação ao grupo Lep5, o grupo Lep10 apresentou redução significante do consumo alimentar nos dias 3 e 4 de pré-tratamento. Os níveis basais de serotonina (5-HT) hipotalâmica foram semelhantes entre os grupos, ao passo que os níveis de ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) foram mais baixos nos grupos PF10 e Lep10. Tanto no grupo PF5 como no Lep5, os níveis de 5-HT permaneceram estáveis após a injeção de veículo ou leptina, enquanto os níveis de 5¬HIAA aumentaram, indicando um aumento da síntese de 5-HT. Os grupos PF10 e Lep 10 apresentaram respostas diferentes ao tratamento. No grupo PF10, os níveis de 5-HT caíram logo após a injeção do veículo sendo que a dose aguda de leptina não modificou este efeito. Por outro lado, as injeções agudas tanto de veículo como de leptina não promoveram alteração dos níveis de 5-HT no grupo Lep10. Os níveis de 5-HIAA permaneceram inalterados no grupo PF10 ao passo que aumentaram no grupo Lep 10. Estes dados indicam que o tratamento agudo com leptina, por si só, não promoveu um efeito estimulador direto sobre a liberação hipotalâmica de serotonina e que este padrão não foi modificado pelo pré-tratamento com a proteína. Contudo, numa situação de diminuição da atividade serotonérgica, como a decorrente de restrição alimentar drástica, o pré-tratamento com leptina preveniu a queda dos níveis hipotalâmicos de serotonina, provavelmente por estimular a síntese de 5-HT. É possível que, ao invés de agir diretamente sobre a transmissão serotonérgica, a leptina se contraponha aos fatores que levam à inibição serotonérgica após uma restrição alimentar. Este efeito poderia ser uma das vias pelas quais a leptina promove redução da ingestão alimentar. O segundo objetivo do presente estudo foi avaliar se a leptina, ao agir no sistema nervoso central, afeta a expressão gênica de adipocinas. Para isto, utilizamos a técnica de Northern Blotting para avaliar a expressão gênica de leptina, adiponectina, PPARγ, resistina e LPL em amostras de tecido adiposo branco epididimal, retroperitoneal e subcutâneo, provenientes de animais dos grupos PF5, Lep5 e AL (ad libitum - tratados com CSF e com livre acesso ao alimento). O tratamento com leptina i.c.v. reduziu sua própria expressão nos depósitos de tecido adiposo branco epididimal e retroperitoneal. Observamos que este efeito ocorreu de forma depósito-dependente já que o tratamento não modificou a expressão de leptina no depósito subcutâneo. Por outro lado, a expressão gênica das demais adipocinas nos três depósitos de tecido adiposo analisados não foi modificada pelo tratamento. Nossos dados sugerem que ao agir centralmente, a leptina é capaz de controlar a sua própria expressão por meio de retroalimentação negativa. Contudo, nossos resultados indicam que as ações centrais da leptina não afetam a expressão gênica de adiponectina, PPARγ, resistina e LPL. É possível que doses mais elevadas de leptina promovam alteração da expressão gênica destas adipocinas.BV UNIFESP: Teses e dissertaçõe