A 20-year-old man with a germ cell tumor who experienced an ischemic stroke as a complication of cisplatin/etoposide/bleomycin based chemotherapy is reported. The previously reported cases are reviewed as well as the different physiopathologic mechanisms associated with vascular toxicity of this regimen.Relatamos o caso de um homem de 20 anos, com diagnóstico de tumor de células germinativas, que apresentou acidente vascular cerebral isquêmico durante quimioterapia com cisplatina, etoposide e bleomicina. Os casos relatados na literatura foram revisados, bem como os diferentes mecanismos fisiopatológicos implicados na toxicidade vascular deste esquema quimioterápico.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de MedicinaUNIFESP, EPMSciEL

Borges, Lia Raquel Rodrigues

Dzik, Carlos

Gabbai, Alberto Alain

Malheiros, Suzana Maria Fleury

Nalli, Darcio G

Santos, Adrialdo José

Arquivos de Neuro-Psiquiatria

Santos, Adrialdo José [UNIFESP]

Malheiros, Suzana Maria Fleury [UNIFESP]

Borges, Lia Raquel Rodrigues [UNIFESP]

Dzik, Carlos [UNIFESP]

Nalli, Darcio G [UNIFESP]

Gabbai, Alberto Alain [UNIFESP]

Repositório Institucional UNIFESP

Arq Neuropsiquiatr 2003;61(1):129-133ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL ISQUÊMICOAPÓS QUIMIOTERAPIA COM CISPLATINA,ETOPOSIDE E BLEOMICINARelato de casoAdrialdo José Santos1, Suzana Maria Fleury Malheiros1, Lia Raquel Rodrigues Borges1,Carlos Dzik2, Darcio G Nalli3, Alberto Alain Gabbai1RESUMO - Relatamos o caso de um homem de 20 anos, com diagnóstico de tumor de células germinativas,que apresentou acidente vascular cerebral isquêmico durante quimioterapia com cisplatina, etoposide ebleomicina. Os casos relatados na literatura foram revisados, bem como os diferentes mecanismosfisiopatológicos implicados na toxicidade vascular deste esquema quimioterápico.PALAVRAS-CHAVES: cisplatina, bleomicina, etoposide, quimioterapia, toxicidade, acidente vascular cerebral.Ischemic stroke after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin: case reportABSTRACT - A 20-year-old man with a germ cell tumor who experienced an ischemic stroke as a complicationof cisplatin/etoposide/bleomycin based chemotherapy is reported. The previously reported cases are reviewedas well as the different physiopathologic mechanisms associated with vascular toxicity of this regimen.KEY WORDS: cisplatin, etoposide, bleomycin, chemotherapy, toxicity, stroke.Disciplinas de 1Neurologia e 2Urologia, e 3Departamento de Diagnóstico por Imagem, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federalde São Paulo (UNIFESP-EPM) São Paulo SP, Brasil.Recebido 2 Julho 2002, recebido na forma final 27 Agosto 2002. Aceito 10 Setembro 2002.Dr. Adrialdo José Santos - Disciplina de Neurologia, UNIFESP-EPM - Rua Botucatu 740 - 04023-900 São Paulo SP - Brasil - FAX: 55 1150815005. E-mail: ajsnoncology@hotmail.com.brEmbora os pacientes com câncer sistêmico apre-sentem elevado risco de eventos tromboembólicos,estes fenômenos comprometem especialmente o sis-tema venoso, sendo relativamente incomum o com-prometimento da circulação arterial1. Cerca de 90%dos pacientes com câncer podem apresentar altera-ções da coagulação, tais como aumento da agrega-ção plaquetária, maior atividade de fatores pró-coagulantes como pró-trombinase e fator X, e, poroutro lado, menor atividade dos fatores anticoagu-lantes1. Além destes fatores, também o risco de trom-bose arterial pode aumentar quando é administra-da1,2 a terapia antiblástica. Os esquemas quimiote-rápicos que incluem a cisplatina e bleomicina sãoamplamente utilizados no tratamento de tumoressólidos, especialmente nos tumores de células ger-minativas1. Os principais efeitos colaterais relacio-nados com estes esquemas são náuseas e vômitos,nefrotoxicidade, hipomagnesemia, neuropatia peri-férica, ototoxicidade e mielossupressão3-10. Há tam-bém relatos de toxicidade vascular manifesta clinica-mente por insuficiência coronariana (desde anginaaté infarto miocárdico), fenômeno de Raynaud e deacidente vascular cerebral, demonstrando que, em-bora pouco descrita, a toxicidade vascular pode serimportante efeito colateral deste tratamento10-19.Relatamos o caso de um paciente que apresen-tou acidente vascular cerebral isquêmico em vigên-cia de esquema quimioterápico com cisplatina, bleo-micina e etoposide e revisamos os mecanismos datoxicidade deste esquema quimioterápico.CASOHomem de 20 anos, admitido no Serviço de Urologiada Escola Paulista de Medicina em julho/1999 com histó-ria de aumento de volume do testículo esquerdo associa-do a dor local. Posteriormente submeteu-se a orquiectomiainguinal esquerda, com diagnóstico anatomopatológicode tumor de células germinativas misto maligno (carcino-130 Arq Neuropsiquiatr 2003;61(1)ma embrionário e tumor de seio endodérmico). No pós-operatório, realizou tomografia computadorizada de ab-dome (agosto/1999) que mostrou adenomegalia retroperi-toneal no hilo renal, levando a hidronefrose esquerda. Orestante da investigação mostrou nível sérico de alfa-feto-proteína de 5.328 IU/ml e de beta HCG menor que 5,0 m/U/ml; hemograma, eletrólitos, função renal e hepática, assimcomo a radiografia de tórax eram normais. Após o estadia-mento, iniciou tratamento com esquema quimioterápicode 3 agentes: cisplatina (20mg/m²), etoposide (100mg/m²),por via endovenosa durante 5 dias, a cada 3 semanas ebleomicina (30UI) semanalmente.Duas semanas após a realização do segundo ciclo dequimioterapia, o paciente apresentou episódios de hipoes-tesia e déficit transitório de força em dimídio direito, comduração de até 20 minutos e remissão espontânea. Nestaocasião, fez tomografia de crânio, que foi normal. Umasemana após o terceiro ciclo, evoluiu com quadro súbitode hipoestesia e hemiparesia à direita e foi internado paraavaliação. O paciente não apresentava fatores de risco re-conhecidos para doença vascular cerebral. Realizou resso-nância magnética do encéfalo, que mostrou área hipo-densa frontal esquerda correspondente ao território dasartérias cerebrais média e anterior, compatível com aciden-te vascular cerebral isquêmico (AVCI) (Fig 1). O pacienteencontrava-se normotenso e com ritmo cardíaco regular.Com estes achados, foi feita hipótese de trombose de ar-téria carótida interna esquerda, a qual foi confirmada porestudo angiográfico (Fig 2). Foi iniciada anticoagulação e,após período de hospitalização de 15 dias, o paciente tevealta hospitalar com recuperação parcial do déficit motor.Continuou o tratamento, realizando o terceiro e últimociclo de quimiotertapia em vigência de anticoagulação oral,sem intercorrências. Na última avaliação (32 meses apóso AVCI), encontrava-se em remissão, com discreto déficitmotor, independente para as suas atividades.DISCUSSÃOO tratamento dos tumores de células germina-tivas dos testículos representou um dos maioresavanços da oncologia no final da década de 7014.Desde o estudo inicial de Einhorn e colaboradores20,a combinação de cisplatina, vinblastina e bleomicinatem sido usada amplamente no tratamento destestumores em estágio avançado e aproximadamente70 a 75% dos pacientes conseguem obter remissãoe cura14. Como toxicidade deste esquema já foramFig 1. RM de encéfalo (axial FLAIR) mostrando trombo na artéria carótida interna esquerda e infarto envolvendoterritório das artérias cerebral anterior e média esquerdas e zonas limítrofes.Fig 2. Angiografia digital mostrando trombo localizado na origemda artéria carótida interna esquerda com oclusão da mesma.Arq Neuropsiquiatr 2003;61(1) 131Tabela 1. Complicações cerebrovasculares relacionadas ao uso de cisplatina.CEB, cisplatina + etoposide +bleomicina; VBP, vinblastina+bleomicina+cisplatina; Cis/5FU, cisplatina+5-fluoracil; Cis/Bleo/Vin, cisplatina + bleomicina +vincristina; DTC, Doppler transcraniano.Paciente Referência Tipo de tumor Idade/SexoQuimioterapia(n° de ciclos)ComplicaçãovascularInvestigação EvoluçãoFatores deriscoEl Amraniet al.19CarcinomaEpidermóidede Orofaringe59/M Cis/5FU3AVCIhemisfério ETabagismo DTC +ecocardiograma +bioquímicasanguíneaÓbitoEl Amraniet al.19CarcinomaEpidermóidede Orofaringe61/M Cis/5FU2AVCIhemisfério ETabagismo DTC +ecocardiograma +bioquímicasanguíneaNãoreferidoEl Amraniet al.19CarcinomaEpidermóidede Orofaringe59/M Cis/5FU3AVCIhemisfério DTabagismo DTC +ecocardiograma +bioquímicasanguíneaNãoreferidoEl Amraniet al.19CarcinomaEpidermóidede Orofaringe64/F Cis/5FU/Eto2AVCIhemisfério DTabagismo DTC +ecocardiograma +bioquímicasanguíneaNãoreferido12345 El Amraniet al.19CarcinomaEpidermóidede Orofaringe72/F Cis/5FU2AVCIhemisfério ENenhum DTC +ecocardiograma +bioquímicasanguíneaNãoreferido6 Içli et al10 TeratomaMalignoTesticular19/M CEB2AVCICerebelarNenhum Ecocardiograma +bioquímicasanguíneaNãoreferido7 Golhirschet al18Carcinoma deOvário53/F Cis/Bleo/Vin4AVCHFrontal DNãoreferidoNão referido Nãoreferido8 Gerl et al7 Carcinoma deEmbrionárioTesticular42/M CEB2AVCIhemisfério ETabagismo Não referido Óbito9 Samuelset al6CoriocarcinomaMetastáticoPulmonar58/M VBP1AVCIbilateralNãoreferidoNão referido Óbito10 Gerl et al5 TeratomaMalignoTesticular26/M CEB3AVCIhemisfério DNãoreferidoEcocardiograma +bioquímicasanguíneaÓbitoCasoReportado11 Tumor deCélulasGerminativasCEB2AVCIhemisfério ENenhum Tomografia eRessonância doencéfalo +AngiografiaRecupe-raçãoParcialdoDéficit20/Mdescritos: supressão de medula óssea, náuseas e vô-mitos, lesão tubular renal, fibrose pulmonar, mialgia,disfunção gonadal, neuropatia periférica e ototoxici-dade5-9,14,20,21. Embora menos comuns que os efeitosanteriormente descritos, também há relatos de toxici-dade vascular manifesta como insuficiênciacoronariana, fenômeno de Raynaud e acidentesvasculares cerebrais1,3,4,7,14.As complicações arteriais oclusivas observadas empacientes com câncer podem decorrer de vários132 Arq Neuropsiquiatr 2003;61(1)mecanismos, incluindo embolização do tumor, es-tados de hipercoagulabilidade (com a consequentecoagulopatia de consumo), endocardite trombóticanão-bacteriana, estimulação do sistema nervoso sim-pático decorrente da infiltração de plexos nervosospelo tumor (levando a consequente vasoespasmo),precipitação intra-arterial de crioglobulinas e outrasproteínas ou diretamente relacionadas com a tera-pia antineoplásica1,14,22,23.O fenômeno de Raynaud tem sido observadoapós administração de bleomicina, da associação debleomicina e alcalóides da vinca e de esquemas com-binados de bleomicina, alcalóides da vinca e cispla-tina14. Vogelzang e colaboradores16 relataram a ocor-rência deste fenômeno em 21% dos pacientes comtumores testiculares tratados com bleomicina evinblastina e em até 38% dos casos em que se utili-zou o mesmo esquema acrescido de cisplatina14,16.Também já foram relatados quadros de insufici-ência coronariana (clinicamente manifesta comoangina instável e até mesmo infarto miocárdico) apóso tratamento com alcalóides da vinca, etoposide,combinações de vinblastina e bleomicina e da asso-ciação de cisplatina com um desses agentes4,6,9-12,14,15.Já as complicações vasculares cerebrais decorren-tes dos esquemas quimioterápicos com cisplatina sãoeventos raros5-7,10,14,18,19 (Tabela 1). Nos casos relata-dos na literatura, a forte associação temporal entrea administração do agente antineoplásico e o even-to vascular sugere uma relação causal na maioriados casos. Além disto, o fato de alguns pacientesserem jovens e sem fatores de risco reconhecidos,como no presente caso, reforça ainda mais este fato5,diminuindo a probabilidade de que esta associaçãopossa ser mera coincidência. A investigação comple-mentar durante a fase aguda do evento vascular émuitas vezes limitada, sobretudo com relação às coa-gulopatias, especialmente quando se utiliza anticoa-gulação. No presente caso, assim como na maioriados casos da literatura, não foi encontrada doençametastática cerebral nem outros fatores de risco, e,portanto, o evento cerebrovascular foi atribuído aefeito colateral da terapia antineoplásica.O mecanismo exato da toxicidade vascular nosesquemas em que se utiliza cisplatina, bleomicina ealcalóides da vinca, ainda não foi totalmente escla-recido10. Embora existam controvérsias23, é estabe-lecida relação com alguns fatores como hipomag-nesemia, alteração da agregação plaquetária, hiper-colesterolemia e elevação dos níveis séricos do fatorde von Willebrand, assim como a lesão endote-lial5,10,12,14,17,18. Disfunção autonômica tem sido des-crita após o tratamento com cisplatina ou alcalóidesda vinca14. Deste modo, o aumento do tônus alfa-adrenérgico, bem como a hipomagnesemia (frequen-temente observada durante a utilização da cisplatina)poderiam potencializar o espasmo arterial. O mag-nésio parece ter papel importante na manutençãodo tônus da camada muscular dos vasos e já se de-monstrou experimentalmente que a deficiência demagnésio pode desencadear espasmo coronariano.O fator de von Willebrand (FvW) é sintetizado e secre-tado pelas células endoteliais, e os níveis plasmáticosdo antígeno do FvW encontram-se normalmente ele-vados em algumas doenças associadas com lesãoendotelial17. De acordo com Licciardello17, a presen-ça de níveis plasmáticos elevados dos antígenos doFvW poderia identificar os pacientes com especialrisco de complicações arteriais oclusivas; este autorrecomenda a determinação dos níveis do antígenode FvW antes e durante a quimioterapia com esque-mas de cisplatina. Um aspecto que deve ter impor-tância neste mecanismo é o da lesão endotelial. Jáfoi demonstrado que a administração cumulativa debleomicina causa alterações endoteliais em capila-res e arteríolas, tais como vacuoliazação, necrose eoclusão luminal, conforme demonstrado por estu-dos com microscopia óptica e eletrônica de amos-tras de tecido tumoral obtidas após tratamento combleomicina14. Com base nestes achados, mais recen-temente, o endotélio dos vasos tumorais tem sido oalvo potencial da terapia antineoplásica5; como atoxicidade não fica restrita a este tipo de endotélioafetando também o normal, pode ocorrer lesãosubclínica. Deste modo, o dano vascular atribuído àadministração sequencial da quimioterapia podeadquirir importância, o que é reforçado pelo fato deque, na maioria dos casos relatados, os pacientesreceberam mais de um ciclo de terapia antineoplásicaantes do evento vascular5,6,7,19.Embora as complicações cerebrovasculares dosesquemas quimioterápicos para tratamento dos tu-mores de células germinativas sejam pouco frequen-tes, elas são de especial interesse clínico porque ocor-rem em pacientes jovens, com altas chances de cura.Também são igualmente importantes a identifica-ção e o tratamento precoce já que, além das seque-las, estas complicações podem ser fatais, como des-crito por alguns autores5,7. Ainda não há consensoem relação ao tratamento a ser adotado e algunsautores recomendam o uso profilático da heparinanestes pacientes1. No presente caso optamos poranticoagulação e o paciente teve evolução clínicasatisfatória.Arq Neuropsiquiatr 2003;61(1) 133 REFERÊNCIAS1. Longo F, Mansueto G, Poggi A, et al. Acute arterial thrombosis in apatient with small cell lung cancer after a cycle of chemotherapy withcisplatin and etoposide. Tumori 1999;85:214-215.2. Ruiz MA, Marugan I, Estellés A, et al. The influence of chemotherapyon plasma coagulation and fibrinolytic systems in lung cancerpatients.Cancer 1989;63:643-648.3. Lajer H, Daugaard G. Cisplatin and hypomagnesemia. Cancer TreatRev 1999;25:47-58.4. Meinardi MT, Gietema JA, van Veldhuissen DJ, van der Graaf WTA,de Vries EGE, Sleijfer DT. Long-term chemotherapy-relatedcardiovascular morbity. Cancer Treat Rev 2000;26:429-447.5. Gerl A, Clemm C, Schelleuning M, Wilmanns W. Fatal cerebrovascularaccident associated with chemotherapy for testicular cancer. Eur JCancer 1993;29:1220-1221.6. Samuels BL, Vogelzang NJ, Kennedy BJ. Severe vascular toxicityassociated with vinblastine, bleomycin and cisplatin chemotherapy.Cancer Chemother Pharmacol 1987;19:253-256.7. Gerl A, Clemm C, Wilmanns W. 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Acutecerebrovascular accident after treatment with cis-platinum andmethylprednisolone. Oncology 1983;40:344-345.19. El Amrani M, Heinzlef O, Debroucker T, Roullet É, Bousser MG,Amarenco P. Brain infarction following 5-fluoracil and cisplatin therapy.Neurology 1998;51: 899-901.20. Einhorn LH, Donohue JD. Cis-diamminedichloroplatinum, vinblastineand bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicularcancer. Ann Intern Med 1977;87:293-298.21. Hainsworth JD, Greco FA. Testicular germ cell neoplasms. Am J Med1983;75: 817-832.22. Graus F, Rogers LR, Posner JB. Cerebrovascular complications inpatients with cancer. Medicine 1985;64:16-35.23. Illarramendi JJ, Gallego J. Cisplatin-based chemotherapy and acutecerebrovascular events. Lancet 1991;338:705.

Ischemic stroke after chemotherapy with cisplatin, etoposide and bleomycin: case report

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