Antihistaminic drugs are very commonly used in dermatological practice, and are the first-line therapy to chronic urticaria. The commonest side effects are related to the central nervous system. Gynecomastia, in turn, may be due to a myriad of disorders, including the use of medication. The case of H1 antihistaminic-induced gynecomastia in a patient undergoing chronic urticaria treatment is reported. Radiological and laboratorial investigations discarded other possible causes for the gynecomastia, which disappeared after removal of the medication. Antihistaminic-related side effects, including gynecomastia, are discussed.Os anti-histamínicos são drogas muito usadas na prática do dermatologista, sendo a primeira escolha no tratamento da urticária crônica. Os efeitos colaterais mais comuns são os relacionados ao sistema nervoso central. A ginecomastia é decorrente de várias causas, entre elas a indução por drogas. Apresenta-se caso de ginecomastia induzida por anti-histamínico H1,em paciente em tratamento de urticária crônica. A investigação laboratorial e radiológica descartou outras causas para a ginecomastia, que involuiu com a retirada da medicação. Objetiva-se discutir os efeitos colaterais dos anti-histamínicos e apresentar caso de ginecomastia induzida por drogas.Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Departamento de DermatologiaUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Núcleo de Assistência à Saúde dos FuncionáriosUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Ambulatório de UrticáriaUNIFESP, EPM, Depto. de DermatologiaUNIFESP, EPM, Núcleo de Assistência à Saúde dos FuncionáriosUNIFESP, EPM, Ambulatório de UrticáriaSciEL

Furlani, Wellington Jesus

Ikino, Juliana Kida

Rotta, Osmar

Souza, Patrícia Karla De

Ue, Ana Paula Fusel De

Anais Brasileiros de Dermatologia

Os anti-histamínicos são drogas muito usadas na prática do dermatologista, sendo a primeira escolha no tratamento da urticária crônica. Os efeitos colaterais mais comuns são os relacionados ao sistema nervoso central. A ginecomastia é decorrente de várias causas, entre elas a indução por drogas. Apresenta-se caso de ginecomastia induzida por anti-histamínico H1,em paciente em tratamento de urticária crônica. A investigação laboratorial e radiológica descartou outras causas para a ginecomastia, que involuiu com a retirada da medicação. Objetiva-se discutir os efeitos colaterais dos anti-histamínicos e apresentar caso de ginecomastia induzida por drogas

Ue,Ana Paula Fusel de

Ikino,Juliana Kida

Furlani,Wellington Jesus

Souza,Patrícia Karla de

Rotta,Osmar

LAReferencia - Red Federada de Repositorios Institucionales de Publicaciones Científicas Latinoamericanas

Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no tratamento da urticária crônica

Repositório Institucional UNIFESP

Recebido em 04.11.2005.Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 07.05.2007.* Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – Escola Paulista de Medicina - São Paulo (SP), Brasil.Conflito de interesse declarado: Nenhum1 Médica dermatologista do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – Escola Paulista de Medicina - São Paulo (SP), Brasil. 2 Médica dermatologista - São Paulo (SP), Brasil. 3 Médico dermatologista da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – Escola Paulista de Medicina/Núcleo de Assistência à Saúde dos Funcionários (Nasf) - São Paulo (SP), Brasil.4 Médica dermatologista do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – Escola Paulista de Medicina. Coordenadora do Ambulatório de Urticária. São Paulo (SP), Brasil.5 Professor adjunto da disciplina de Dermatologia Geral, orientador do grupo de urticária e chefe do Departamento de Dermatologia da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – Escola Paulista de Medicina - São Paulo (SP), Brasil.©2007 by Anais Brasileiros de DermatologiaGinecomastia induzida por anti-histamínicos no tratamentoda urticária crônica*Antihistaminic-induced gynecomastia in chronic urticariatreatment *Ana Paula Fusel de Ue1 Juliana Kida Ikino2 Wellington Jesus Furlani3Patrícia Karla de Souza4 Osmar Rotta5Resumo: Os anti-histamínicos são drogas muito usadas na prática do dermatologista, sendoa primeira escolha no tratamento da urticária crônica. Os efeitos colaterais mais comuns sãoos relacionados ao sistema nervoso central. A ginecomastia é decorrente de várias causas,entre elas a indução por drogas. Apresenta-se caso de ginecomastia induzida por anti-his-tamínico H1, em paciente em tratamento de urticária crônica. A investigação laboratorial eradiológica descartou outras causas para a ginecomastia, que involuiu com a retirada da med-icação. Objetiva-se discutir os efeitos colaterais dos anti-histamínicos e apresentar caso deginecomastia induzida por drogas. Palavras-chave: Antagonistas de histamina; Ginecomastia; Urticária Abstract: Antihistaminic drugs are very commonly used in dermatological practice, andare the first-line therapy to chronic urticaria. The commonest side effects are related to thecentral nervous system. Gynecomastia, in turn, may be due to a myriad of disorders,including the use of medication. The case of H1 antihistaminic-induced gynecomastia in apatient undergoing chronic urticaria treatment is reported. Radiological and laboratorialinvestigations discarded other possible causes for the gynecomastia, which disappearedafter removal of the medication. Antihistaminic-related side effects, including gynecomas-tia, are discussed. Keywords: Gynecomastia; Histamine antagonists; UrticariaAn Bras Dermatol.  2007;82(3):253-6Caso Clínico253INTRODUÇÃODefine-se urticária crônica pela presença de urti-cas de tamanhos e formatos diversos, com duraçãoinferior a 24 horas, diárias ou quase diárias, por perío-do superior a seis semanas. A urticária crônica pode serde causa física, alérgica, pseudo-alérgica, infecciosa ourelacionada a drogas, sendo denominada idiopática senenhuma dessas causas for identificada. Cerca de umterço dos pacientes com urticária crônica idiopáticaapresenta auto-anticorpos liberadores de histaminacontra o receptor de alta afinidade de IgE (FceRI) oudiretamente contra a IgE, o que indica um subgrupode etiologia auto-imune.1 A histamina é o principalmediador da urticária, e a ativação do receptor H1causa o prurido e o edema cutâneo característicos,enquanto os receptores H2 têm papel menor na forma-ção das urticas. Assim, os antagonistas de receptoresH1, chamados anti-histamínicos, são a medicação deprimeira escolha para o tratamento da urticária crôni-RevABDV82N3A.qxd  29.06.07  10:54  Page 253FIGURA 1:Exame derma-tológico complacas epápulas eritê-mato-ede-matosas deformatosdiversos comdistribuiçãodifusa notóraxca, com eficácia e segurança indiscutíveis.2Pela semelhança com a molécula de histamina,os anti-histamínicos competem e bloqueiam os recep-tores H1.  São rapidamente absorvidos no trato gas-trointestinal e atingem picos de concentração plasmá-tica em duas ou três horas, com tempo médio de açãode quatro a seis horas. São classificados em anti-hista-mínicos de primeira ou segunda geração segundo suacapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.Os de primeira geração, chamados sedantes (hidroxizi-ne, dexclorfeniramina, cipro-heptadina), apresentamefeitos colaterais como sedação, tontura, tinitus,incoordenação motora, diplopia e visão turva. Essasreações adversas desaparecem com a descontinuaçãodo tratamento, porém tolerância à medicação é usual,não sendo necessária a suspensão da droga4.  Sintomasde excitação do sistema nervoso central, como euforia,nervosismo, insônia e tremores, são incomuns, sendomais descritos em crianças. Boca seca, retenção uriná-ria, disúria e tosse são efeitos decorrentes de sua açãoanticolinérgica. O uso dos anti-histamínicos de primei-ra geração tem sido limitado por seus efeitos colaterais,e sua indicação como monoterapia tende a ser evitada.Atualmente a segunda geração de anti-histamínicos H1,chamados não sedantes (cetirizina, loratadina, deslora-tadina, fexofenadina, rupatadina, ebastina), é o trata-mento preferencial para a urticária. Apresentam comoprincipal vantagem baixa sedação nas doses recomen-dadas, além de mínimos efeitos anticolinérgicos.Os esquemas de tratamento são variados, e reco-menda-se iniciar o tratamento com anti-histamínicosH1 não sedantes ou minimamente sedantes.5 A adiçãode anti-histamínico H1 sedante pode ser benéfica empacientes ansiosos ou para os quais a sedação noturnaé desejada. É prática comum o uso de altas doses deanti-histamínicos H1 sedantes e não sedantes, acimadas recomendadas pelos fabricantes, em pacientes gra-vemente afetados, visando a benefício adicional com obloqueio total dos receptores H1.6 A adição de umantagonista de receptor H2 (ranitidina, cimetidina) aotratamento pode ser útil para maximizar os efeitos anti-histamínicos.7 É preferível o uso da ranitidina à cime-tidina, visto que a última apresenta em usos prolonga-dos e em altas doses efeitos colaterais antiandrogêni-cos. Ao estimular a produção de prolactina e inibir ocitocromo P450, a cimetidina promove o aumento daconcentração plásmatica do estradiol em homens,levando à perda da libido, impotência sexual e gineco-mastia.8A ginecomastia é o aumento benigno da mamamasculina pela proliferação do tecido glandular.Freqüentemente o aumento é assimétrico ou unilaterale deve ser distinguido daquele decorrente da obesida-de (pseudoginecomastia) e de tumores mamários (car-cinoma, <1% na população masculina). As causas são254 Ue APF, Ikino JK, Furlani WJ, Souza PK, Rotta O.An Bras Dermatol.  2007;82(3):253-6múltiplas, incluindo idiopática (25%), de caráter benig-no, como as decorrentes da puberdade (25%) e senili-dade, ou secundárias a doenças renais (1%), hepáticas(8%) e endócrinas (11%) como hiperprolactinemia,hipertireoidismo, hipogonadismo e síndrome deKlinenfelter. A ginecomastia pode ser o primeiro sinalde neoplasias extramamárias (3%) como tumores testi-culares, adrenais, o carcinoma broncogênico e hepato-celular.9 Causa freqüente é a ginecomastia induzidapor drogas (10-20%), que involui após a retirada dadroga. Podem-se citar: hormônios andrógenos e este-róides anabólicos, gonadotrofina coriônica, estróge-nos; antiandrogênicos como ciproterona e flutamida;antibióticos, antifúngicos e antiparasitários como iso-niazida, cetoconazol e metronidazol; antiulcerososcomo cimetidina, omeprazol e ranitidina; agentes qui-mioterápicos como ciclofosfamida; drogas de ação car-diovascular como amiodarona, captopril, digitoxinas,enalapril, metil-dopa, nifedipina, reserpina,  verapamil;drogas psicoativas como diazepam, haloperidol, feno-tiazinas, antidepressivos tricíclicos; drogas de abusocomo anfetaminas, heroína, maconha; drogas anti-his-tamínicas como hidroxizine, cetirizina e loratadina eoutras como penicilamina, fenitoína e antiretrovirais.    RELATO DO CASOPaciente do sexo masculino, 32 anos, procurouo Serviço de Dermatologia do Hospital São Paulo comhistória de lesões pruriginosas pelo corpo há um ano,com duração de cerca de 24 horas. Apresentava aoexame dermatológico placas e pápulas eritêmato-ede-matosas de formatos diversos com distribuição difusana face, no tórax e nos membros (Figura 1). Negavaquaisquer fatores desencadeantes. Foi feita hipóteseRevABDV82N3A.qxd  29.06.07  10:54  Page 254An Bras Dermatol.  2007;82(3):253-6diagnóstica de urticária crônica idiopática, cuja bióp-sia de pele foi compatível (urticária eosinofílica). Foiprescrito hidroxizine 50mg/dia e fexofenadina180mg/dia por três meses, sem controle do quadrode forma satisfatória. Assim, optou-se pelo aumentogradativo da dose do hidroxizine de 50mg para 75mge, então, para 100mg/dia, além da troca da fexofena-dina  pela desloratadina 5mg/dia.Cerca de três meses após a troca, observou-seaumento do volume mamário bilateral, assintomático(Figura 2 A e B). Foi suspenso o uso do hidroxizine eda desloratadina com substituição por cipro-heptadi-na 4mg/dia. Em três semanas não se observou involu-ção da ginecomastia nem melhora do quadro urticari-forme, assim, substituiu-se a cipro-heptadina pelomaleato de dexclorfeniramina 8mg/dia.O paciente foi encaminhado ao setor de masto-logia e realizou mamografia, que indicou a presençade tecido fibroglandular na região retroareolar bilate-ral, compatível com ginecomastia (Figura 3). Examesgerais como hemograma, perfil hepático e renal,dosagens hormonais de prolactina, progesterona,estradiol, testosterona livre e total e perfil tireoideanoapresentavam-se normais. Radiografia de crânio mos-trou sela túrcica normal, descartando etiologia tumo-ral e endócrina. Assim, a equipe de mastologia consi-derou o diagnóstico de ginecomastia induzida pordrogas o mais provável. A involução do volume mamário ocorreu cercade nove meses após a descontinuação do hidroxizinee da desloratadina, em uso do maleato de dexclorfe-niramina. Esse, pelo insucesso no controle das lesõescutâneas, foi substituído pela fexofenadina180mg/dia, droga que o paciente já havia utilizadosem apresentar qualquer efeito colateral, porém semmelhor resultado.Introduziu-se corticoterapia oral (30mg/dia),porém a regressão da dose levou à recrudescência daslesões. Outros tratamentos, como metotrexate15mg/semana por seis meses e dapsona 100mg/diapor cinco meses, tampouco promoveram controle daurticária. DISCUSSÃONa literatura médica, existem relatos de casode ginecomastia induzida por inúmeras drogas, entreelas a cimetidina, o hidroxizine10,  a cetirizina11 e aloratadina. No caso relatado não foram encontradasoutras causas para a ginecomastia, que regrediu novemeses após a retirada da desloratadina, do hidroxizi-ne e da cipro-heptadina. Durante o uso do hidroxizi-ne associado à fexofenadina não ocorreu aumento dovolume mamário; esse se desenvolveu três mesesapós a associação da desloratadina ao hidroxizine. AGinecomastia induzida por anti-histamínicos... 255FIGURA 2: A - Aumento do volume mamário D. Placas e pápulaseritêmato-edematosas no tórax e nos membros superioresB - Aumento do volume mamário E. Placas e pápulas eritêmato-edematosas no tórax e nos membros superioresFIGURA 3: Mamografia com presença de tecido fibroglandular naregião retroareolar bilateral, compatível com ginecomastiaABRevABDV82N3A.qxd  29.06.07  10:54  Page 255Como citar este artigo: Ue APF, Ikino JK, Furlani WJ, Souza PK, Rotta O.  Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no trata-mento da urticária crônica.  An Bras Dermatol. 2007;82(3):253-6.An Bras Dermatol.  2007;82(3):253-6.256 Ue APF, Ikino JK, Furlani WJ, Souza PK, Rotta O.involução da ginecomastia deu-se em vigência do usodo maleato de dexclorfeniramina, e o posterior usoda fexofenadina, em monoterapia, não desencadeoucrescimento mamário.A ginecomastia surgiu durante a associação dohidroxizine com a desloratadina. Não é possível dis-tinguir qual droga especificamente ocasionou a gine-comastia, uma vez que nenhuma dessas teve seu usoexperimentado isoladamente antes ou após a regres-são da ginecomastia. Pode-se questionar se o sinergis-mo entre essas drogas e o uso de doses acima das pre-conizadas, no caso do hidroxizine, foram os respon-sáveis pela ginecomastia.O hidroxizine é anti-histamínico muito utili-zado na prática dos autores no ambulatório de urti-cária do Hospital São Paulo. É freqüentemente pres-crito em doses acima das preconizadas pelos fabri-cantes ou associado a outras drogas anti-histamíni-cas não sedantes, e, até então, nenhum caso deginecomastia, associado a seu uso, havia sido obser-vado. Na literatura encontraram-se artigos que ape-nas citam esse efeito adverso e que não fornecemmais detalhes sobre a citação.12 A desloratadina éum novo anti-histamínico de segunda geração,sendo o metabólito ativo primário da loratadina.Estudos recentes têm demonstrado que a deslorata-dina é cerca de 10 a 20 vezes mais potente na liga-ção com o receptor H1 que a loratadina in vitro,com maior potência anti-histamínica e bom perfilde segurança.13 Não há relatos de ginecomastia des-critos com seu uso.O paciente relatado apresenta quadro de urti-cária crônica idiopática, de provável etiologia auto-imune, com difícil controle e sem resposta aos anti-histamínicos H1, assim como ao metotrexate e dapso-na. O uso de corticosteróide oral propicia o melhorresultado, porém o paciente já apresenta efeitos cola-terais do uso crônico.Objetivou-se discutir os efeitos colaterais dosanti-histamínicos e apresentar um efeito adversopouco descrito, a ginecomastia secundária ao seuuso. E ainda frisar a dificuldade no manejo terapêuti-co de um quadro de urticária crônica com o uso res-trito desse grupo de drogas. REFERÊNCIAS1. Greaves MW. Chronic urticaria. N Engl J Med. 1995;332:1767-2.2. Kozel MMA, Sabroe RA. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs. 2004;64:2515-36.3. Grattan CEH, Black AK. Urticaria and Mastocytosis. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook’s textbook of dermatology. 7th ed. Massachusetts: Blackwell Publising; 2004. p.4714 -6. 4. Garrison JC. Histamine, bradikinin, 5-hydroxytryptamine, and their antagonists. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, editors. Goodman and Gilman’s the pharma-cological basis of therapeutics. 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Therapie. 2004;59:163-4.ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA:Ana Paula Fusel de UeAv. Ana Costa 311, cj 72 - Gonzaga 11060 001 - Santos - SPTel/Fax: (13) 3222-43-96  E-mail: anapaulaue@hotmail.comanapaulaue@uol.com.br RevABDV82N3A.qxd  29.06.07  10:54  Page 256

Antihistaminic-induced gynecomastia in chronic urticaria treatment

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Ana Paula Fusel de Ue

Juliana Kida Ikino

Wellington Jesus Furlani

Patrícia Karla de Souza

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Ginecomastia induzida por anti-histamínicos no tratamento da urticária crônica Antihistaminic-induced gynecomastia in chronic urticaria treatment

http://dx.doi.org/10.1590/S0365-05962007000300007

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