Clinically ovarian failure is presented by primary or secondary amenorrhea and high levels of pituitary gonadotropins mainly FSH. Monossomy or X-chromosome rearrangements are among a variable number of suggested etiopathogenic factors of ovarian failure in young women. Besides in Turner syndrome (X-monossomy or mosaicism), where the short stature and sexual infantilism point to the diagnosis, X-chromosome long arm (Xq) rearrangements, or genetic mutations of genes mapped at this segment are related with ovarian failure presented in prepubertal girls and in young women without other clinical signal. The present revision focuses these chromosomal abnormalities, some of them disclosed by conventional cytogenetic methods and other only disclosed by means of molecular biological toolsA falência ovariana manifesta-se clinicamente por amenorréia primária ou secundária, e do ponto de vista hormonal caracteriza-se pelos níveis elevados de gonadotrofinas hipofisárias, principalmente FSH, cuja etiologia pode ser atribuída a varias causas, como redução numérica ou rearranjos do cromossomo X, entre outras. Além da síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X, com ou sem mosaicismo cromossômico), cujo principal estigma - a baixa estatura - e o infantilismo sexual apontam o diagnóstico, rearranjos do braço longo de X (Xq), ou mutações instaladas em genes mapeados neste cromossomo estão relacionados com a falência ovariana em meninas pré-púberes e em mulheres adultas jovens, sem outros sinais clínicos. Neste cromossomo, nos segmentos da falência ovariana precoce (FOP1 e FOP2) situam-se genes já relacionados à insuficiência ovariana de instalação precoce. Esta revisão trata destas alterações, algumas detectadas pelas técnicas citogenéticas convencionais, outras somente por meio de recursos de biologia molecularUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Disciplina de Endocrinologia e MetabologiaUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Departamento de GinecologiaUNIFESP, EPM, Disciplina de Endocrinologia e MetabologiaUNIFESP, EPM, Depto. de GinecologiaSciEL

Hassum Filho, Péricles A.

Silva, Ismael Dale Cotrim Guerreiro da

Verreschi, Ieda Therezinha do Nascimento

Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

A falência ovariana manifesta-se clinicamente por amenorréia primária ou secundária, e do ponto de vista hormonal caracteriza-se pelos níveis elevados de gonadotrofinas hipofisárias, principalmente FSH, cuja etiologia pode ser atribuída a varias causas, como redução numérica ou rearranjos do cromossomo X, entre outras. Além da síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X, com ou sem mosaicismo cromossômico), cujo principal estigma - a baixa estatura - e o infantilismo sexual apontam o diagnóstico, rearranjos do braço longo de X (Xq), ou mutações instaladas em genes mapeados neste cromossomo estão relacionados com a falência ovariana em meninas pré-púberes e em mulheres adultas jovens, sem outros sinais clínicos. Neste cromossomo, nos segmentos da falência ovariana precoce (FOP1 e FOP2) situam-se genes já relacionados à insuficiência ovariana de instalação precoce. Esta revisão trata destas alterações, algumas detectadas pelas técnicas citogenéticas convencionais, outras somente por meio de recursos de biologia molecularClinically ovarian failure is presented by primary or secondary amenorrhea and high levels of pituitary gonadotropins mainly FSH. Monossomy or X-chromosome rearrangements are among a variable number of suggested etiopathogenic factors of ovarian failure in young women. Besides in Turner syndrome (X-monossomy or mosaicism), where the short stature and sexual infantilism point to the diagnosis, X-chromosome long arm (Xq) rearrangements, or genetic mutations of genes mapped at this segment are related with ovarian failure presented in prepubertal girls and in young women without other clinical signal. The present revision focuses these chromosomal abnormalities, some of them disclosed by conventional cytogenetic methods and other only disclosed by means of molecular biological tool

Silva, Ismael D.C.

Verreschi, Ieda T.N.

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O espectro das falências ovarianas ligadas ao cromossomo X

Hassum Filho, Péricles A. [UNIFESP]

Silva, Ismael Dale Cotrim Guerreiro da [UNIFESP]

Verreschi, Ieda Therezinha do Nascimento [UNIFESP]

Repositório Institucional UNIFESP

Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 4 Agosto 2001 339RESUMOA falência ovariana manifesta-se clinicamente por amenorréia primáriaou secundária, e do ponto de vista hormonal caracteriza-se pelos níveiselevados de gonadotrofinas hipofisárias, principalmente FSH, cuja etio-logia pode ser atribuída a varias causas, como redução numérica ourearranjos do cromossomo X, entre outras. Além da síndrome de Turner(monossomia do cromossomo X, com ou sem mosaicismo cromossômi-co), cujo principal estigma - a baixa estatura – e o infantilismo sexualapontam o diagnóstico, rearranjos do braço longo de X (Xq), oumutações instaladas em genes mapeados neste cromossomo estãorelacionados com a falência ovariana em meninas pré-púberes e emmulheres adultas jovens, sem outros sinais clínicos. Neste cromossomo,nos segmentos da falência ovariana precoce (FOP1 e FOP2) situam-segenes já relacionados à insuficiência ovariana de instalação precoce.Esta revisão trata destas alterações, algumas detectadas pelas técnicascitogenéticas convencionais, outras somente por meio de recursos debiologia molecular. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/4:339-342)Unitermos: Hipogonadismo hipergonadotrófico; Disgenesia gonadal;Falência ovariana precoce; Pré-mutação do X-frágil; gene DIA; gene QMABSTRACTClinically ovarian failure is presented by primary or secondary amenor-rhea and high levels of pituitary gonadotropins mainly FSH. Monossomy orX-chromosome rearrangements are among a variable number of sug-gested etiopathogenic factors of ovarian failure in young women. Besidesin Turner syndrome (X-monossomy or mosaicism), where the short statureand sexual infantilism point to the diagnosis, X-chromosome long arm (Xq)rearrangements, or genetic mutations of genes mapped at this segmentare related with ovarian failure presented in prepubertal girls and inyoung women without other clinical signal. The present revision focusesthese chromosomal abnormalities, some of them disclosed by conven-tional cytogenetic methods and other only disclosed by means of mole-cular biological tools. (Arq Bras Endocrinol Metab 2001;45/4:339-342)Keywords: Hypergonadotropic hypogonadism; Pure gonad digenesis;Premature ovarian failure; FRAXA-premutation; QM-gene; DIA-geneAFUNÇÃO GONADAL PRIMORDIAL é a produção de gametas e a manutençãode um estado metabólico que permita a fertilidade. Em mulheres, a fer-tilidade é o resultado de uma série de eventos moleculares complexos que seinicia na vida intrauterina, com a diferenciação ovariana e a formação dosfolículos primordiais, e continua depois do nascimento, por um processomolecular e plástico, altamente coordenado e sincronizado. A falência ovari-ana é um quadro clínico abrangente que afeta os aspectos endócrinos e ger-minativos gonadais. Do ponto de vista endócrino, é caracterizada pelo hipo-gonadismo hipergonadotrófico e, do ponto de vista reprodutivo, pela perdaatualizaçãoO Espectro das Falências Ovarianas Ligadasao Cromossomo XPéricles A. Hassum FilhoIsmael D.C. SilvaIeda T.N. VerreschiSetor de Gônadas e Desenvolvimento,Disciplina de Endocrinologia eMetabologia (PAH e ITNV) e Departamento de Ginecologia(IDCS), Universidade Federal de SãoPaulo, Escola Paulista de Medicina(UNIFESP/EPM), São Paulo, SP.Recebido em 03/05/01Aceito em 10/05/01da fertilidade. A proliferação da ovogônia ocorresomente no período pré-natal e após a puberdade um"pool" de ovócitos completa sua diferenciação a cadaciclo menstrual. Apesar da idade da menarca estardecrescendo neste século, a da menopausa, por sua vez,permanece invariável em relação ao tempo (1).Folículos primordiais e maturação folicularA foliculogênese inicia-se através de fatores intraovari-anos e extraovarianos. Em conseqüência disso,mutações em genes responsáveis por essa etapa dodesenvolvimento gonadal podem afetar os múltiploscomponentes ao longo dessa via, levando à falênciaovariana e infertilidade. A interrupção do desenvolvi-mento de células germinativas pode estar associada àfalência ovariana completa em decorrência da atresiafolicular acelerada que ocorre depois da vigésima se-mana de gestação (2). É possível, porém, o desen-volvimento gonadal incompleto sem folículos, emmulheres com cariótipo normal (46,XX). É o queocorre na “disgenesia gonadal pura” (DGP 46,XX).Nessa condição, a produção dos hormônios sexuais àpuberdade fica prejudicada, resultando em infantilismosexual e amenorréia primária (3).Um número decrescente de células germinativasestá associado à “falência ovariana parcial”, cujo quadroclínico de hipogonadismo instala-se com amenorréiasecundária, apresentando elevados níveis de gonadotro-finas hipofisárias em mulheres com menos de 40 anos deidade. Esses casos são denominados de “falência ovari-ana prematura” (FOP), desordem que pode ocorrer em1% das mulheres (4). A disgenesia gonadal pura 46,XX(DGP) e a falência ovariana prematura (FOP) podemfazer parte de um espectro dentro das falências ovarianascom diferentes manifestações clínicas decorrentes deprocessos etiopatogênicos semelhantes (2).A disfunção ovariana pode ser causada pordiminuição do número inicial de folículos primordiais,atresia ou apoptose acelerada dos folículos, alteraçõesnos mecanismos de recrutamento do folículo domi-nante ou, ainda, interrupção do processo de maturaçãofolicular (1). Diferentes mecanismos genéticos são per-tinentes a esses processos, incluindo rearranjos do cro-mossomo X, mutações de genes autossômicos, genesligados ao X e no DNA mitocondrial, como também adeterminantes poligênicos e multifatoriais (2,5).Cromossomo X e falência ovarianaMúltiplas alterações no cromossomo X estão rela-cionadas à fertilidade e à duração do período reprodu-tivo das mulheres (6-8). Dois segmentos no braçolongo do cromossomo X (Xq) são definidos comocontendo loci para a falência ovariana: FOP1 (Falênciaovariana prematura 1) que compreende Xq26- qter(9), e FOP2 (Falência ovariana prematura 2) Xq13.3-Xq22 (10). Parece que deleções distais que afetem osegmento cromossômico FOP1 resultam em falênciaovariana entre 24 e 29 anos (9,11), enquanto quemutações em FOP2 causam disfunção ovariana maisprecocemente, entre 16 e 21 anos (10).A ausência completa de um dos cromossomosX, como no caso da Síndrome de Turner, resulta emdisgenesia ovariana e sinais clínicos típicos, queincluem a baixa estatura. A disfunção ovariana na Sín-drome de Turner pode ser resultado da perda dadosagem diplóide de um ou mais genes vitais para odesenvolvimento gonadal, estando ambos os alelosnormalmente ativos na ovogênese (12). A haploinsufi-ciência de genes como causa de falência ovariana pre-matura explicaria porque deleções e translocações quecausam interrupções de genes no cromossomo X afe-tam a função ovariana (1).O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 1Quando o segmento cromossômico FOP1 é afetado, adisfunção ovariana decorre de alteração no generesponsável pela “síndrome do cromossomo X frágil”(13). A Síndrome do X frágil é uma causa comum deretardo mental devido à expansão acima de 200 cópiasda repetição CGG no primeiro exon do gene FMR1,mapeado em Xq27.3, o que provoca o silenciamentodesse gene (14,15). Pesquisas recentes relataram quemulheres com expansão intermediária, entre 50 e 200repetições (denominada de “pré-mutação”) e que nãotêm retardo mental apresentam maior incidência defalência ovariana prematura (13,16,17). O papel dogene FMR1 na função ovariana permanece, entretan-to, desconhecido.Ainda no segmento FOP1, o gene QM da pro-teína ribossomal L10 (RPL10) mapeado na bandaXq28, é um gene recém identificado que foi original-mente classificado como sendo um supressor detumor. Essa proteína pertence a uma classe de proteí-nas regulatórias de transcrição altamente conservadana evolução dos eucariotos, sendo expressa em diver-sos tecidos (18). O gene QM pertence a uma famíliapoligênica com representantes em outros cromosso-mos e pode estar envolvido em processos pós-trans-cricionais que são essenciais para a diferenciação detecidos específicos durante a embriogênese (19). Alocalização do gene QM em Xq28, sua expressão efunções, faz dele um gene candidato à disgenesiagonadal ligada ao cromossomo X.Falência Ovariana Precoce e Cromossomo XHassum Filho, Silva & Verreschi340 Arq Bras Endocrinol Metab vol 45 nº 4 Agosto 2001Há forte evidência em Drosophila e indicaçãoem humanos de que deficiências de proteínas ribosso-mais podem levar a um fenótipo anormal. EmDrosophila, o fenótipo denominado Minute se carac-teriza por corpo reduzido e infertilidade resultante dedeficiência de genes de proteínas ribossomais espalha-dos pelo genoma (20). Os autores sugerem que essefenótipo na Drosophila seja o equivalente ao fenótipohumano da síndrome de Turner. Outro gene de pro-teína ribossomal, o RPS4, mapeado no cromossomoX, quando deficiente, é candidato a determinar certascaracterísticas da síndrome de Turner (21).O segmento cromossômico da falência ovariana tipo 2No segmento cromossômico FOP2, onze translo-cações presentes em pacientes com falência ovarianaprematura foram mapeadas numa região de 15Mb emXq21 (3). Esses pesquisadores concluíram que pelomenos oito genes nessa região cromossômica possamestar relacionados à falência ovariana prematura. Oúnico gene candidato mapeado no segmento Xq13 aXq26 é o gene homólogo humano ao diaphanous daDrosophila melanogaster (DIAPH2), localizado emXq22 (2). Bione e cols. (22), em 1998, identificaramdeleções no último exon (156) na região 3' do geneDIA em uma família portadora de falência ovarianaprematura. Este gene, quando se apresenta mutado,afeta a espermatogênese e a ovogênese em Drosophila(23). A proteína DIA é o primeiro membro da famíliade proteínas do crescimento FH1/FH2. Membrosdessa família de proteínas participam da reorganizaçãodo citoesqueleto e de outros processos morfogenéticosmediados pela actina, que são requeridos nas etapasiniciais do desenvolvimento gonadal (24). Bione ecols. (22), em 1998, identificaram transcrições dogene DIA no ovário humano adulto e também emovários de fetos de ratos, confirmando o seu papel naovogênese e possivelmente nos estágios mais tardiosdo desenvolvimento do ovócito. A análise de mutaçõesdo gene DIAPH2 em pacientes portadores de falênciaovariana prematura podem esclarecer o seu papel nagênese da insuficiência gonadal, tendo em vista que adisgenesia gonadal pura, 46XX e a falência ovarianaprematura podem ser diferentes manifestações deprocessos etiológicos semelhantes.CONCLUSÃOA falência ovariana pode manifestar-se como amenor-réia primária em meninas pré-púberes, acompanhadade infantilismo sexual. Por outro lado, em adultasjovens pode apresentar-se como amenorréiasecundária, acompanhada de esterilidade. Nos casos deinstalação pré-puberal do hipogonadismo, a falta dedesenvolvimento dos caracteres sexuais secundáriosobriga ao exame do cariótipo, na presença ou não debaixa estatura e/ou outros estigmas “turnerianos”,mesmo antes de instalarem-se os níveis elevados deFSH. Embora outras causas endócrinas, que fogem aocontexto desta revisão, devam ser excluídas, outrasalterações do cromossomo X, não detectáveis pelastécnicas citogenéticas convencionais, podem estarenvolvidas na gênese da sua instalação.REFERÊNCIAS1. Christin-Maitre S, Vasseur C, Portnoi MF, Bouchard P.Genes and premature ovarian failure. Mol CellEndocrinol 1998;145:75-80.2. Simpson Jl, Rajkovic A. Ovarian differentiation andgonadal failure. Am J Med Genet 1999;89:186-200.3. Sala C, Arrigo G, Torri G, Martinazzi F, Riva P, Larizza L, etal. Eleven X chromosome breakpoints associated withpremature ovarian failure (POF) map to a 15-Mb YACcontig spanning Xq21. Genomics 1997;40:123-31.4. Coulman MD, Carolyn B. 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A falência ovariana manifesta-se clinicamente por amenorréia primária ou secundária, e do ponto de vista hormonal caracteriza-se pelos níveis elevados de gonadotrofinas hipofisárias, principalmente FSH, cuja etiologia pode ser atribuída a varias causas, como redução numérica ou rearranjos do cromossomo X, entre outras. Além da síndrome de Turner (monossomia do cromossomo X, com ou sem mosaicismo cromossômico), cujo principal estigma - a baixa estatura - e o infantilismo sexual apontam o diagnóstico, rearranjos do braço longo de X (Xq), ou mutações instaladas em genes mapeados neste cromossomo estão relacionados com a falência ovariana em meninas pré-púberes e em mulheres adultas jovens, sem outros sinais clínicos. Neste cromossomo, nos segmentos da falência ovariana precoce (FOP1 e FOP2) situam-se genes já relacionados à insuficiência ovariana de instalação precoce. Esta revisão trata destas alterações, algumas detectadas pelas técnicas citogenéticas convencionais, outras somente por meio de recursos de biologia molecularClinically ovarian failure is presented by primary or secondary amenorrhea and high levels of pituitary gonadotropins mainly FSH. Monossomy or X-chromosome rearrangements are among a variable number of suggested etiopathogenic factors of ovarian failure in young women. Besides in Turner syndrome (X-monossomy or mosaicism), where the short stature and sexual infantilism point to the diagnosis, X-chromosome long arm (Xq) rearrangements, or genetic mutations of genes mapped at this segment are related with ovarian failure presented in prepubertal girls and in young women without other clinical signal. The present revision focuses these chromosomal abnormalities, some of them disclosed by conventional cytogenetic methods and other only disclosed by means of molecular biological toolsUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Disciplina de Endocrinologia e MetabologiaUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP) Escola Paulista de Medicina Departamento de GinecologiaUNIFESP, EPM, Disciplina de Endocrinologia e MetabologiaUNIFESP, EPM, Depto. de GinecologiaSciEL

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