O Prêmio Nobel de Química foi concedido para 162 cientistas entre 1901 e 2012. Jacobus Henricus van't Hoff foi o primeiro laureado, em 1901, e Frederick Sanger o único premiado duas vezes, em 1958 e 1980. O de 2012 foi atribuído aos pesquisadores americanos Robert J. Lefkowitz e Brian K. Kobilka por seus estudos sobre os receptores acoplados à proteína G (GPCRs, sigla em inglês para G-protein-coupled receptors). Estas fazem parte de uma superfamília de proteínas que estão acopladas a receptores celulares e, quando ativadas, interferem na transdução de sinais, resultando em processos de ativação de importantes eventos intracelulares por estímulos externos. Este artigo explica o que são os GPCRs, como eles atuam nas células e também a contribuição dos dois laureados para o avanço do conhecimento sobre esses receptores

Andricopulo, Adriano Defini

Guido, Rafael Victório Carvalho

Oliva, Glaucius

Biblioteca Digital da Produção Intelectual da Universidade de São Paulo (BDPI/USP)

  Universidade de São Paulo
 
2012-11
 
Prêmio Nobel de Química de 2012: a
transdução celular de sinais por estímulos
externos
 
 
Química Nova na Escola,São Paulo : Sociedade Brasileira de Quimica - SBQ,v. 34, n. 4, p. 278-282,
Novembro 2012
http://www.producao.usp.br/handle/BDPI/49638
 
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Departamento de Física e Ciência Interdisciplinar - IFSC/FCI Artigos e Materiais de Revistas Científicas - IFSC/FCI
Prêmio Nobel de Química de 2012QUÍMICA NOVA NA ESCOLA
278
Vol. 34, N° 4, p. 278-282, NOVEMBRO 2012
AtuAlidAdes em QuímicA
Recebido em 29/10/2012, aceito em 29/10/2012
Rafael V. C. Guido, Glaucius Oliva e Adriano D. Andricopulo
O Prêmio Nobel de Química foi concedido para 162 cientistas entre 1901 e 2012. Jacobus Henricus 
van't Hoff foi o primeiro laureado, em 1901, e Frederick Sanger o único premiado duas vezes, em 1958 e 
1980. O de 2012 foi atribuído aos pesquisadores americanos Robert J. Lefkowitz e Brian K. Kobilka por 
seus estudos sobre os receptores acoplados à proteína G (GPCRs, sigla em inglês para G-protein-coupled 
receptors). Estas fazem parte de uma superfamília de proteínas que estão acopladas a receptores celulares 
e, quando ativadas, interferem na transdução de sinais, resultando em processos de ativação de importantes 
eventos intracelulares por estímulos externos. Este artigo explica o que são os GPCRs, como eles atuam nas 
células e também a contribuição dos dois laureados para o avanço do conhecimento sobre esses receptores.
 Prêmio Nobel de Química 2012, GPCRs, Receptores, Proteína G 
Prêmio Nobel de Química de 2012:  
A Transdução Celular de Sinais por Estímulos Externos
A seção “Atualidades em Química” procura apresentar assuntos que mostrem como 
a Química é uma ciência viva, seja com relação a novas descobertas, seja no que diz 
respeito à sempre necessária revisão de conceitos.
Receptores acoplados à proteína G
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs, sigla em in-
glês para G-protein-coupled receptors) pertencem ao maior 
e mais diversificado grupo de receptores de membrana em 
eucariotos (Figura 1). Esses receptores, localizados na su-
perfície celular, atuam como mediadores na transmissão de 
sinais externos (e.g., energia luminosa, peptídeos, lipídeos, 
açúcares e proteínas) para o interior das células. Devido à 
sua grande variedade, as informações transmitidas pelos 
GPCRs têm diversidade bastante significativa, incluindo 
desde a detecção de luz, odores, sons, presença ou ausên-
cia de moléculas específicas, até a troca de informações 
entre células.
Os GPCRs desempenham funções centrais nos processos 
bioquímicos e celulares nos quais estão envolvidos. Entre 
estes, destaca-se a sua relevância como alvos terapêuticos 
para a atuação de vários fármacos. Exemplos incluem os 
receptores muscarínicos (e.g., receptor de acetilcolina), 
adrenérgicos (e.g., α1, α2, β1, β2), dopaminérgicos (e.g., D1, 
D2, D3), serotonérgicos (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3), opioides 
(e.g., δ, κ, μ), peptídicos (e.g., receptor de glucagon, receptor 
de insulina), purinérgicos (e.g., A1, A2) e quimioreceptores 
do olfato (e.g., OR1A1). Estima-se que 40% de todos os 
princípios ativos de medicamentos prescritos no mundo se 
ligam a algum dos subtipos de GPCRs (Filmore, 2004). Além 
disso, grande parte dos fármacos de grande sucesso no mer-
cado farmacêutico possui como alvo molecular um GPCR. 
Destes, destacam-se o antipsicótico olanzapina (Zyprexa®, 
da Eli Lilly), o antialérgico desloratadina (Desalex®, da 
Schering-Plough), o antiulceroso ranitidina (Zantac®, da 
GlaxoSmithKline) e o indutor de motilidade intestinal te-
gaserode (Zelmac®, da Novartis) (Figura 2).
Os GPCRs são foco de intensos esforços em pesquisa 
científica. Inúmeros avanços importantes foram registrados 
desde a sua descoberta na década de 1980, com destaque para 
a elucidação da estrutura 3D de diversos subtipos de GPCRs 
por métodos experimentais (e.g., cristalografia de raios X) 
e computacionais (e.g., modelagem molecular) (Figura 3).
O conhecimento de informações moleculares detalhadas 
contribuiu de forma substancial para a melhor compreensão 
dos mecanismos bioquímicos dessa classe de receptores. 
Além disso, proporcionaram o estabelecimento de bases 
sólidas que permitiram a descoberta de novos fármacos 
com alta afinidade e seletividade. Consequentemente, 25% 
dos novos medicamentos que chegaram ao mercado farma-
cêutico entre 2000 e 2009 apresentam GPCRs como alvos 
moleculares (Congreve et al., 2011).
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Estrutura molecular
Os GPCRs compartilham um enovelamento comum 
conservado ao longo do processo evolutivo. A topologia 
Figura 1: Membros da superfamília dos GPCRs. Os círculos indicam os membros da família cujas estruturas tridimensionais (3D) 
foram elucidadas por métodos experimentais [http://gpcr.scripps.edu/outreach.htm].
Figura 2: Exemplos de fármacos que se ligam a GPCRs.
geral dos GPCRs é constituída por um domínio N-terminal 
extracelular, sete domínios transmembrana (do inglês trans-
membrane domain, TMD) e um domínio C-terminal intra-
celular (Figura 4). No genoma humano, existem 390 genes 
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que codificam para GPCRs (Lagerstrom e Schioth, 2008), os 
quais são classificados em três grandes famílias: rodopsinas 
(família A ou classe I), secretina e adesão (família B ou classe 
II) e glutamato (família C ou classe III) (Figura 1).
Figura 4: Topologia geral dos GPCRs. Estrutura representada como modelo de fitas (domínio transmembrana = magenta; domínio 
N‑terminal = verde; e domínio C‑terminal = ciano). Os fosfolipídios da membrana celular estão representados como modelos de esferas.
Figura 5: Visão ortogonal do modelo de fitas representativo das subunidades α (verde), β (ciano) e γ (magenta) da proteína G em 
complexo com uma molécula de GDP (modelo de esferas).
Os GPCRs interagem com proteínas específicas localiza-
das na face interna da membrana celular. Estas, conhecidas 
como proteínas G, são heterotrímeros (e.g., subunidades 
α, β e γ) que pertencem à família das GTPases e se ligam 
reversivelmente a derivados guanidínicos como a guanosina 
trifosfato (GTP) e a guanosina difosfato (GDP) (Figuras 5 
e 6). Os nucleotídeos guanidínicos se ligam à subunidade 
α, que apresenta atividade enzimática capaz de catalisar a 
conversão do GTP em GDP. As subunidades β e γ apresentam 
características hidrofóbicas, portanto, encontram-se inseridas 
na face interna da membrana plasmática.
Na ausência de um sinal externo, uma molécula de GDP 
se liga à subunidade α da proteína G, formando um complexo 
estável que interage com o GPCR (Figura 7). Esse complexo 
multimolecular permanece inalterado até que uma molécula 
sinalizadora externa se ligue ao sítio de interação do GPCR. 
Essa interação determina uma mudança conformacional na 
estrutura do receptor que ativa a proteína G. Nesse momento, 
uma molécula de GTP substitui a de GDP previamente ligada 
à subunidade α, e as subunidades de proteína G se dissociam 
em dois complexos: um deles, monomérico, constituído pela 
subunidade α ligada ao GTP, e o outro, um complexo dimé-
rico, constituído pelas subunidades β e γ (Figura 5). Os dois 
complexos permanecem ancorados à membrana plasmática, 
contudo dissociados do GPCR, de modo que são capazes 
de se difundirem pela membrana para interagir com outras 
proteínas. A proteína G permanece na forma ativa enquanto a 
Figura 3: Representação ortogonal de estruturas 3D represen-
tativas de GPCRs determinadas por cristalografia de raios X.
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molécula de GTP estiver ligada à subunidade α. No entanto, 
devido à atividade GTPase (refere-se às enzimas hidrolases 
que se ligam e hidrolisam o GTP) das proteínas G, o GTP é 
hidrolisado, gerando GDP, o que determina uma nova mu-
dança conformacional. Dessa maneira, o complexo trimérico 
α, β e γ da proteína G é restabelecido, favorecendo a sua 
interação com o GPCR. Portanto, as proteínas G funcionam 
como uma chave interruptora que pode ser ligada (forma ati-
va) ou desligada (forma inativa) por um sinal externo, quando 
da interação com o GPCR na face externa da membrana.
Quando a proteína G está ativa, tanto o complexo da 
subunidade α-GTP quanto o complexo β-γ podem interagir 
com outras proteínas de membrana envolvidas na transdu-
ção de sinal. Alvos específicos de interação das proteínas 
G incluem enzimas que sintetizam segundos mensageiros 
Figura 6: Modo de ligação do GDP (modelo esfera e bastões) 
na subunidade α da proteína G (modelo de fitas e bastões). As 
ligações de hidrogênio estão representadas como linhas trace-
jadas em amarelo.
Os laureados
um índice H = 180 e mais de 100.000 citações [http://www.
lefkolab.org/Lefkowitz_Bio.html].
Brian K. Kobilka nasceu em Lit-
tle Falls (Minnesota, EUA) em maio 
de 1955. Graduado em biologia e 
química pela Universidade de Min-
nesota e medicina pela Universidade 
de Yale, completou sua residência 
médica no Hospital Barnes, em St. 
Louis (Missouri, EUA). Logo após, 
tornou-se pesquisador do laboratório 
de Lefkowitz, quando foi professor 
assistente do Departamento de Me-
dicina da Universidade Duke. É atualmente professor titular do 
Departamento de Medicina e Fisiologia Molecular e Celular 
da Escola de Medicina da Universidade Stanford (Califórnia, 
EUA). Seus interesses de pesquisa incluem a caracterização da 
estrutura e o mecanismo de ativação dos GPCRs, bem como 
o estudo do papel dos subtipos de receptores adrenérgicos na 
regulação da fisiologia cardiovascular, empregando uma va-
riedade de abordagens da biologia celular, biologia estrutural, 
farmacologia e fisiologia. Em 2007, obteve as duas primeiras 
estruturas cristalográficas de um GPCR ativado, em particular, 
do receptor adrenérgico β-2. Esses estudos deram origem à 
cristalização de outros GPCRs, em estados inativos e ativos, que 
proporcionaram avanços significativos no conhecimento sobre 
as bases estruturais para a especificidade de ligação dos GPCRs. 
Estudos da dinâmica de proteínas associados à versatilidade 
funcional dos GPCRs têm sido um grande foco atual de suas 
pesquisas. Em 2011, Kobilka conseguiu outro avanço quando 
a sua equipe de pesquisa capturou uma imagem do receptor 
β-adrenérgico no exato momento em que era ativado por um 
hormônio e enviava um sinal para a célula. "Esta imagem é uma 
obra-prima molecular – o resultado de décadas de pesquisa", 
disse Kobilka em comunicado no site do Prêmio Nobel. Se-
gundo dados da Thomson-ISI, Kobilka possui índice H = 73, 
tendo recebido mais de 21.000 citações.
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Robert J. Lefkowitz nasceu em 
Nova Iorque (EUA), em 15 de abril 
de 1943. Graduado em Medicina 
pela Universidade de Columbia, 
completou sua residência médica 
pelo Hospital Geral de Massachu-
setts, em Boston (EUA). Em 1973, 
tornou-se professor associado de 
medicina e professor assistente de 
bioquímica do Centro Médico da 
Universidade Duke (Carolina do 
Norte, EUA), onde é atualmente professor titular de medicina, 
patologia e bioquímica. Também é pesquisador do Instituto 
Médico Howard Hughes (Maryland, EUA) desde 1976. O foco 
de seu trabalho de pesquisa é a elucidação das propriedades 
moleculares e dos mecanismos reguladores que controlam 
a função dos GCPRs. O objetivo principal é entender os 
princípios gerais de transdução de sinal, a partir do exterior 
para o interior da célula, que estão envolvidos em sistemas 
diversos como a percepção sensorial, a neurotransmissora e a 
sinalização hormonal. Com o passar dos anos, os estudos de 
Lefkowitz sobre receptores celulares e de transdução de sinal 
ganharam grande reconhecimento mundial. Em particular, 
por suas caracterizações detalhadas da sequência, estrutura 
e função dos receptores β-adrenérgicos e afins e pela desco-
berta e caracterização das duas famílias de proteínas que os 
regulam: a dos receptores quinases acoplados à proteína G 
e a β-arrestinas. Lefkowitz fez uma contribuição notável em 
meados de 1980 quando ele e os seus colegas clonaram o 
primeiro gene para o receptor β-adrenérgico, chegando a um 
total de oito receptores adrenérgicos (receptores de adrenalina 
e noradrenalina). Isso levou à descoberta de que todos os 
receptores acoplados à proteína G possuíam uma estrutura 
molecular muito semelhante. Hoje, sabe-se que essa família 
possui cerca de mil receptores no corpo humano e a grande 
importância é que todos podem utilizar os mesmos mecanis-
mos básicos, sendo que 30-50% de todos os medicamentos 
interagem com os GPCRs. Segundo dados da Thomson-ISI, 
Lefkowitz está entre os pesquisadores mais citados nas áreas 
de biologia, bioquímica, farmacologia e medicina, possuindo 
(F
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e)
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Vol. 34, N° 4, p. 278-282, NOVEMBRO 2012
Referências
CONGREVE, M.; LANGMEAD, C. J.; MASON, J. S.; 
MARSHALL, F. H. Progress in structure based drug design for 
G protein-coupled receptors. Journal of Medicinal Chemistry, v. 
54, p. 4283–4311, 2011.
FILMORE, D. It’s a GPCR world. Modern Drug Discovery, 
v. 7, p. 24–28, 2004.
GPCR NETWOK. Understading human GPCR biology. Dis-
ponível em: http://gpcr.scripps.edu/outreach.htm. Acessado em: 
28/10/2012.
LAGERSTRÖM, M. C.; SCHIÖTH, H. B. Structural diversity 
of G protein-coupled receptors and significance for drug disco-
very. Nature Reviews Drug Discovery, v. 7, p. 339–357, 2008.
LEFKOWITZ LAB. Disponível em: http://www.lefkolab.org/
Lefkowitz_Bio.html. Acessado em: 28/10/2012.
Para saber mais
BRIAN K. KOBILKA BIOGRAPHICAL. Disponível em: 
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/ 
2012/kobilka.html. Acessado em: 28/10/2012.
KOBILKA LAB. Disponível em: http://med.stanford.edu/
kobilkalab/index.html. Acessado em: 28/10/2012.
LEFKOWITZ LAB. Disponível em: http://www.lefkolab.org/
Home_Page.html. Acessado em: 28/10/2012.
ROBERT J. LEFKOWITZ BIOGRAPHICAL. Disponível em: 
http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/ 
2012/lefkowitz.html. Acessado em: 28/10/2012.
STUDIES OF G-PROTEIN–COUPLED RECEPTORS. Dis-
ponível em: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/
laureates/2012/advanced-chemistryprize2012.pdf. Acessado em: 
28/10/2012.
Abstract: The Nobel Prize in Chemistry 2012: Cellular Signal Transduction by External Stimuli. The Nobel Prize in Chemistry has been awarded to 162 sci-
entists between 1901 and 2012. Jacobus Henricus van’t Hoff was the first Nobel Laureate in 1901, and Frederick Sanger the only individual awarded twice, in 
1958 and 1980. The 2012 Nobel Prize was awarded jointly to the American researchers Robert J. Lefkowitz and Brian K. Kobilka for their outstanding studies 
of the G-protein-coupled receptors (GPCRs). G proteins are part of a superfamily of proteins that are coupled to cellular receptors and when activated interfere 
in signal transduction, resulting in activation processes of major intracellular events by external stimuli. This article highlights the role of GPCRs in cellular 
systems, also explaining the contribution of the two Nobel laureates for advancing the knowledge on this subject.
Keywords: Nobel Prize in Chemistry 2012, GPCRs, Receptors, G Protein 
Figura 7: Mecanismo molecular de ativação e desativação do 
complexo GPCR-proteína G. O complexo ocorre por meio da 
subunidade α que contém uma molécula de GDP ou GTP ligada.
molécula sinalizadora e o GPCR induz uma mudança con-
formacional na estrutura 3D do receptor que ativa a proteína 
G no meio intracelular, determinando a síntese de diversos 
segundos mensageiros. Dessa forma, os GPCRs auxiliam a 
regulação de diversas funções fisiológicas, que variam desde 
a detecção de sensações físicas (e.g., odores, luminosida-
de) até a regulação hormonal. Por sua contribuição para o 
avanço do conhecimento sobre os GPCRs, os pesquisadores 
americanos Robert J. Lefkowitz e Brian K. Kobilka foram 
laureados com o Prêmio Nobel de Química de 2012, com-
partilhando uma premiação de 8 milhões de coroas suecas 
(SEK), o equivalente a US$ 1,2 milhão.
Rafael V. C. Guido (rvcguido@ifsc.usp.br), graduado em Farmácia Bioquímica 
pela Universidade Estadual Paulista (UNESP), doutor em Física Aplicada 
pelo Instituto de Física de São Carlos da Universidade de São Paulo (IFSC-
-USP), com estágio sanduiche na Philipps Universität na Alemanha, e atual-
mente professor doutor do IFSC-USP. São Carlos, SP – BR. Glaucius Oliva 
(oliva@ifsc.usp.br), graduado em Engenharia Elétrica e Eletrônica pela USP, 
mestre em Física pela USP, doutor pela Universidade de Londres, professor 
titular do IFSC-USP, comendador da Ordem Nacional do Mérito Científico 
e membro titular da Academia Brasileira de Ciências (ABC), e presidente do 
Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). São 
Carlos, SP – BR. Adriano D. Andricopulo (aandrico@ifsc.usp.br), graduado em 
Química Industrial pela Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), mestre em 
Química Orgânica pela Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), doutor 
em Química Orgânica pela UFSC com estágio de doutorado pela Universidade 
de Michigan (EUA), pós-doutorado em Química Medicinal pela Universidade de 
Michigan, e professor associado 3 do IFSC-USP e membro afiliado da Academia 
Brasileira de Ciências (ABC) e presidente sucessor da Sociedade Brasileira de 
Química (SBQ). São Carlos, SP – BR.
(e.g., AMP cíclico, diacilglicerol e insitol 1,4,5 trifosfato) e 
canais iônicos (e.g., canais de Ca2+, Na/K+, Cl-).
Considerações finais
Os GPCRs pertencem a uma superfamília de receptores 
de superfície responsáveis pela transdução de sinais do 
meio extracelular para o intracelular. A interação entre uma 


Prêmio Nobel de Química de 2012: a transdução celular de sinais por estímulos externos

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