SCHETTERT, Isolmar

Biblioteca Digital da Produção Intelectual da Universidade de São Paulo (BDPI/USP)

15
D
E
B
A
T
E
D
O
R
E
S    D
ISC
U
SSA
N
T
S
Ensaios clínicos no Brasil para doenças
cardíacas utilizando células-tronco
Clinical trials using stem cells to treat heart
diseases in Brazil
Isolmar Schettert 1
O impacto epidemiológico das doenças cardio-
vasculares é impressionante, sendo a principal
causa de morte mundial desde meados da última
década até as projeções para 2030. Assim, o inves-
timento em linhas de pesquisa e ensaios clínicos
com células- tronco é considerado estratégico por
entidades públicas e privadas de diversos países.
Os estudos clínicos utilizando células-tronco
da medula óssea em cardiologia começaram no
Brasil em 2002, usando como premissa para sua
realização dados laboratoriais obtidos com mo-
delos animais que demonstravam a melhora fun-
cional e isquêmica de áreas do coração quando
as células-tronco eram utilizadas em animais com
infarto agudo do miocárdio1,2. Os pontos fun-
damentais destes ensaios clínicos foram: avaliar
a segurança do uso de células-tronco em pacien-
tes com cardiopatias; utilizar procedimentos
GMP (good manufacturing pratice) ideais para
uso clínico; possuir aprovação da CONEP (Co-
missão Nacional de Ética em Pesquisa), órgão
federal responsável pelos estudos com seres hu-
manos. As instituições responsáveis pelos pri-
meiros estudos em território nacional investiga-
ram a aplicação de células-tronco em cardiopa-
tia dilatada com insuficiência cardíaca, coronari-
opatia crônica e cardiopatia chagásica.
Em janeiro de 2004, os Ministérios da Saúde e
da Ciência e Tecnologia iniciaram o Estudo Mul-
ticêntrico Randomizado de Terapia Celular em
Cardiopatias - EMRTCC - com os seguintes cen-
tros e as respectivas doenças: Instituto Nacional
de Cardiologia de Laranjeiras (RJ), miocardio-
patia dilatada; Instituto do Coração - Incor (SP),
doença isquêmica crônica do coração; Universida-
de Federal do Rio de Janeiro (RJ), infarto agudo
do miocárdio; FioCruz (BA), cardiopatia
chagásica5. O objetivo deste ensaio clínico é ava-
liar através de um estudo randomizado e duplo-
cego um grupo de trezentos pacientes para cada
uma destas doenças com relação à melhora na
função cardíaca e à área isquêmica. Este estudo
está em andamento e sua previsão de término é
2008 6. É importante notar que todos os centros
envolvidos já demonstraram expertise na área de
terapia celular em cardiologia com vários traba-
lhos publicados7,8,9.
1 Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular, InCor,
USP; CordVida, banco de células-tronco do cordão
umbilical. schettert@incor.usp.br
Outros ensaios clínicos de fase III estão em
andamento em diversas partes do mundo e estu-
dos clínicos com pacientes infartados foram pu-
blicados recentemente sugerindo que a terapia
celular com células-tronco obtidas da medula
óssea diminui o número de eventos adversos;
porém, seu benefício ao longo prazo ainda é ques-
tionável10,11,12,13,14.
Apesar de diversos tratamentos bem-sucedi-
dos não possuírem o conhecimento preciso do
seu mecanismo de ação exato quando foram ini-
cialmente utilizados (exemplo do uso da aspiri-
na), uma causa de apreensão na comunidade ci-
entífica e médica é a incerteza do modo de ação
das células-tronco na recuperação de áreas car-
díacas. Uma conseqüência disto é um confronto
nos anais científicos e na mídia em geral entre
grupos relatando o sucesso ou os possíveis efei-
tos colaterais da terapia celular em cardiologia15.
Os ensaios clínicos serão fundamentais para
consolidar alguns dos argumentos que sugerem
ser a terapia celular uma realidade para pacientes
com doenças cardíacas. Estes argumentos ba-
seiam-se em:
- A intenção funcional a ser obtida é essencial-
mente mecânica e dependente diretamente de
duas variáveis: capacidade contrátil sincrônica e
capacidade perfusional vascular (o cérebro e o
fígado, em contraste, desempenham funções de
outra complexidade e necessitam de outras aná-
lises em qualquer proposta de terapia celular)16;
- As áreas de remodelação tecidual e angiogê-
nese utilizam modelos cardiovasculares e já im-
plementaram diversos conhecimentos nesta
área2,3;
- A área da cardiologia foi uma das pioneiras
em usar as terapias celulares como possibilidade
terapêutica na insuficiência cardíaca com o uso
de células musculares lisas e mioblastos17;
- Os modelos de experimentação animal po-
dem fornecer informações essenciais na aplica-
bilidade da terapia celular em cardiologia18;
- Tecnologias de acesso cardíaco através de
cirurgias ou por cateterismo;
- Tecnologia imagenológica que permite a
obtenção de dados anatômicos e funcionais clí-
nicos com alta precisão;
- A prevalência das doenças cardiovasculares;
1 6
Sc
h
et
te
rt
, I
. e
t a
l.
A realização dos ensaios clínicos para terapia
celular com células-tronco em cardiologia está em
acordo com a velocidade com que são obtidos os
resultados dos experimentos realizados na área
de pesquisa básica, o que nos permite supor um
possível ciclo virtuoso onde as descobertas da
bancada de experimentos podem ser rapidamen-
te testadas e aplicadas à prática clínica.
Referências
Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Ander-
son SM, Li B, Pickel J, McKay R, Nadal-Ginard B,
Bodine DM, Leri A, Anversa P. Bone marrow cells
regenerate infarcted myocardium. Nature 2001;
410:701-705.
Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Limana F, Jakoniuk
I, Quaini F, Nadal-Ginard B, Bodine DM, Leri A,
Anversa P. Mobilized bone marrow cells repair the
infarcted heart, improving function and survival. Proc
Natl Acad Sci USA 2001; 98:10344-10349.
Assmus B, Schachinger V, Teupe C, Britten M,
Lehmann R, Dobert N, Grunwald F, Aicher A, Urbich
C, Martin H, Hoelzer D, Dimmeler S, Zeiher AM.
Transplantation of Progenitor Cells and Regenera-
tion Enhancement in Acute Myocardial Infarction
(TOPCARE-AMI). Circulation 2002; 106:3009-17.
Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, Ringes-Lichtenberg S,
Lippolt P, Breidenbach C, Fichtner S, Korte T, Hornig
B, Messinger D, Arseniev L, Hertenstein B, Ganser A,
Drexler H. Intracoronary autologous bone-marrow
cell transfer after myocardial infarction: the BOOST
randomised controlled clinical trial. Lancet
2004;364:141-8.
Brasil. Ministério da Ciência e Tecnologia. Seleção
pública de propostas para apoio ao estudo multi-
cêntrico randomizado de terapia celular em cardio-
patias. [acessado 2007 Out 10] Disponível em: www.
finep.gov.br/fundos_setoriais/outras_chamadas/
e d i t a i s / c h a m a d a _ p u b l i c a _ t e r a p i a _ c e l u l a r _
cardiopatias.pdf
Tura BR, Martino HF, Gowdak LH, dos Santos RR,
Dohmann HF, Krieger JE, Feitosa G, Vilas-Boas F,
Oliveira SA, Silva SA, Bozza AZ, Borojevic R, de Car-
valho ACC. Multicenter randomized trial of cell therapy
in cardiopathies - MiHeart Study. Trials 2007; 8:2.
Perin EC, Dohmann HFR, Borojevic R,  Silva, Suza-
na A, Sousa ALS, Mesquita CT, Rossi MID, Carvalho
ACC,  Dutra HS, Dohmann HJF, Silva GV, Belém L,
Vivacqua R, Rangel FOD, Esporcatte R, Geng YJ,
Vaughn WK, Assad JAR, Mesquita ET, Willerson JT.
Transendocardial, autologous bone marrow cell
transplantation for severe, chronic ischemic heart
failure. Circulation 2003; 107:2294-302.
Gowdak LH, Schettert IT, Rochitte CE, Lisboa LA,
Dallan LA, Cesar LA, Krieger JE, Ramires JA, Olivei-
ra SA. Cell therapy plus transmyocardial laser revas-
cularization for refractory angina. Ann Thorac Surg.
2005; 80:712-4.
Vilas-Boas F, Feitosa GS, Soares MBP, Pinho-Filho
JA, Mota A, Almeida AJG. Bone marrow cell trans-
plantation to the myocardium of a patient with heart
failure due to Chagas’ disease. Arq Bras Cardiol. 2004;
82:185-7.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
- A capacidade de realização em vários cen-
tros de cardiologia no mundo de estudos epide-
miológicos com evidente poder estatístico.
Por outro lado, alguns riscos devem ser con-
siderados ao realizarmos os ensaios clínicos com
células-tronco em cardiologia:
- Lesão miocárdica e formação aneurismáti-
ca a curto ou longo prazo pela liberação de meta-
loproteases e fenômenos intrínsecos à remode-
lação tecidual. Em modelos animais onde houve
a injeção de leucócitos e liberação de proteases,
houve a formação aneurismática e ruptura mio-
cárdica18;
- O uso de células em áreas de lesão cardíaca
ou vascular cardíaco pode potencialmente impli-
car no risco de alterações neoplásicas locais. O
risco de transformação neoplásica no local da
terapia celular encontra substrato em riscos po-
tenciais relacionados à própria alteração da ar-
quitetural local, à imunossupressão e à manipu-
lação das células-tronco19.
- Instabilidade de lesão aterosclerótica, au-
mentando o risco coronariano. A incorporação
de células-tronco, progenitoras endoteliais e
monócitos, além do risco de lesão local pela libe-
ração de proteases já foram descritas principal-
mente ao se utilizar fatores estimuladores e pela
introdução via cateter de grande quantidade de
células20,21,22.
- Foco arritmogênico distinto com arritmias
cardíacas. Estas alterações já estão descritas para
os implantes de mioblastos, porém, alguns mo-
delos animais utilizando células- tronco apresen-
taram alterações no ritmo cardíaco após sua
implantação23,24.
Somente os estudos clínicos em andamento
poderão fornecer respostas para identificar quem
vai beneficiar-se ou não do uso de células-tronco.
No Brasil, os grupos envolvidos com os en-
saios clínicos em cardiologia seguem normas ri-
gorosas estabelecidas por entidades federais e
possuem seus registros internacionais, podendo
sofrer auditorias de organismos estrangeiros e,
principalmente, demonstrar seus resultados de
maneira inequívoca6. Um dos principais benefí-
cios, porém, está na formação técnica em terapia
celular com implicações tecnológicas desta área
no Brasil. Os centros responsáveis do EMRTCC
contam com diversos centros colaboradores que
devem adaptar-se para a realização dos ensaios
clínicos propostos e, em contrapartida, irão se
beneficiar ao obter a tecnologia da obtenção,
manipulação e uso das células-tronco para a car-
diologia.
1 7
C
iência &
 Saúde C
oletiva, 13(1):15-22, 2008
Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, Haberbosch W,
Hambrecht R, Holscherman H, Yu J, Corti R, Mathey
D, Hamm C, Suselbeck T, Assmus B, Tonn T,
Dimmeler S, Zeiher A. Intracoronary bone marrow-
derived progenitor cells in acute myocardial infarction.
N Engl J Med 2006; 355:1210-1221.
Assmus B, Honold J, Schachinger V, Britten MB,
Fischer-Rasokat U, Lehmann R, Teupe C, Pistorius
K, Martin H, Abolmaali ND, Tonn T, Dimmeler S,
Zeiher AM. Transcoronary transplantation of pro-
genitor cells after myocardial infarction. N Engl J
Med 2006; 355:1222-1232.
Lunde K, Solheim S, Aakhus S, Arnesen H, Abdel-
noor M, Egeland T, Endresen K, Ilebekk A,
Mangschau,A, Fjeld JG, Smith HJ, Taraldsrud E, Gro-
gaard HK, Bjornerheim R, Brekke M, Müller C, Hopp
E, Ragnarsson A, Brinchmann JE, Forfang K. Intrac-
oronary injection of mononuclear bone marrow cells
in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;
355:1199-1209. 
Janssens S, Dubois C, Bogaert J, Theunissen K,
Deroose C, Desmet W, Kalantzi M, Herbots L,
Sinnaeve P, Dens J, Maertens J, Rademakers F,
Dymarkowski S, Gheysens O, Van Cleemput J,
Bormans G, Nuyts J, Belmas A, Mortelmans L,
Boogaerts M, Van de Werf  F. Autologous bone
marrow-derived stem-cell transfer in patients with
ST-segment elevation myocardial infarction: double-
blind, randomised controlled trial. Lancet 2006;
367:113-121.
Meyer GP, Wollert KC, Lotz J, Steffens J, Lippolt P,
Fichtner S, Hecker H, Schaefer A, Arseniev L, Herten-
stein B, Ganser A and Drexler H. Intracoronary bone
marrow cell transfer after myocardial infarction: eigh-
teen months’ follow-up data from the randomized,
controlled BOOST (BOne marrOw transfer to en-
hance ST-elevation infarct regeneration) trial. Cir-
culation 2006; 113:1287-1294.
Melo LG, Pachori AS, Kong D, Gnecchi M, Wang K,
Pratt RE, Dzau VJ. Molecular and cell-based thera-
pies for protection, rescue, and repair of ischemic
myocardium: reasons for cautious optimism. Circu-
lation 2004; 109:2386-2393.
Dimmeler S, Zeiher AM. Wanted! The best cell for
cardiac regeneration. J Am Coll Cardiol 2004; 44:464-
466.
Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. Nat
Med. 2003; 9: 653-660.
Luttun A, Dewerchin M, Collen D, Carmeliet P. The
role of proteinases in angiogenesis, heart develop-
ment, restenosis, atherosclerosis, myocardial is-
chemia, and stroke: insights from genetic studies.
Curr Atheroscler Rep. 2000; 2:407-16.
Beachy PA, Karhadkar SS, Berman DM. Tissue re-
pair and stem cell renewal in carcinogenesis. Nature
2004; 432: 324-331.
Saiura A, Sata M, Hirata Y, Nagai R, Makuuchi M.
Circulating smooth muscle progenitor cells contrib-
ute to atherosclerosis. Nat Med. 2001; 7:382-383.
Sata M, Saiura A, Kunisato A, Tojo A, Okada S, Toku-
hisa T, Hirai H, Makuuchi. M, Hirata Y, Nagai R.
Hematopoietic stem cells differentiate into vascular
cells that participate in the pathogenesis of athero-
sclerosis. Nat Med. 2002; 8: 403-409.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Terapias com células de medula óssea
para cardiopatia chagásica e hepatopatias
crônicas: do modelo animal
para o paciente
Bone marrow stem cell therapies
for Chagas’ disease cardiopathy and chronic
hepatopathies: from the animal model
to the patient
Milena Botelho Pereira Soares 2
Ricardo Ribeiro dos Santos 3
Terapias com células-tronco
O aumento progressivo da idade média das po-
pulações humanas, e em particular das popula-
ções urbanas, gera a necessidade de garantir cada
vez mais a qualidade da vida, compatível com
um custo e uma carga social aceitáveis. As doen-
ças degenerativas são a causa principal e crescen-
te do aumento da carga social, levando à deteri-
oração da qualidade de vida e ao aumento dos
custos da assistência médica. Neste contexto, des-
taca-se a medicina regenerativa, que visa à esti-
mulação e ampliação da capacidade natural de
regeneração de tecidos lesados.
A busca de métodos para o reparo de proble-
mas biológicos causados por lesões, doenças ou
pelo envelhecimento tem sido impulsionada pela
descoberta de células-tronco com capacidade de
auto-replicação e de diferenciação em diversos
tipos celulares, que abriram caminhos para a sua
utilização no reparo de tecidos e órgãos lesados.
Em vez de substituir um órgão lesado de um in-
2 Laboratório de Engenharia Tecidual e Imunofarmacologia,
CPqGM-FIOCRUZ. milena@bahia.fiocruz.br
3 Laboratório de Engenharia Tecidual e Imunofarmacologia,
CPqGM-FIOCRUZ. ricardoribeiro@bahia.fiocruz.br
Yoon YS, Park JS, Tkebuchava T, Luederman C,
Losordo DW. Unexpected severe calcification after
transplantation of bone marrow cells in acute myo-
cardial infarction. Circulation 2004; 109: 3154-3157.
Zhang YM, Hartzell C, Narlow M, Dudley SC Jr.
Stem cell-derived cardiomyocytes demonstrate ar-
rhythmic potential. Circulation 2002; 106:1294-1299.
Makkar RR, Lill M, Chen PS. Stem cell therapy for
myocardial repair: is it arrhythmogenic? J Am Coll
Cardiol 2003; 42: 2070-2072.
22.
23.
24.


Clinical trials using stem cells to treat heart diseases in Brazil

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Biblioteca Digital da Produção Intelectual da Universidade de São Paulo (BDPI/USP)

Universidade de São Paulo

RCAAP - Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal