BACHEGA, Tânia A. S. S.

GOMES, Larissa G.

MENDONÇA, Berenice B.

Universidade de São Paulo

Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia

Desenvolvimento de próstata em meninas com hiperplasia adrenal congênita: efeito dos andrógenos intraútero ou inadequado controle hormonal pós-natal?

Biblioteca Digital da Produção Intelectual da Universidade de São Paulo (BDPI/USP)

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editorial
1 Doutora em Endocrinologia 
pela Faculdade de Medicina da 
Universidade de São Paulo (FMUSP)
2 Professora titular da Disciplina 
de Endocrinologia da FMUSP 
3 Professora livre-docente 
em Endocrinologia pela 
FMUSP, médica-assistente da 
Disciplina de Endocrinologia 
do Hospital das Clínicas da 
FMUSP, São Paulo, SP, Brasil 
Correspondência para:
Tânia A. S. S. Bachega
Laboratório de Hormônios e 
Genética Molecular LIM 42, 
Hospital das Clínicas
Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 
155, 2° andar, bloco 6
05403-900 − São Paulo, SP, Brasil
tbachega@usp.br
Desenvolvimento de próstata em 
meninas com hiperplasia adrenal 
congênita: efeito dos andrógenos 
intraútero ou inadequado 
controle hormonal pós-natal?
Larissa G. Gomes1, Berenice B. Mendonça2, Tânia A. S. S. Bachega3
A diferenciação da genitália externa fetal bipotencial em genitália externa masculina ou feminina dependerá da presença ou da ausência da ação androgênica, res-
pectivamente. No homem, a testosterona secretada pelos testículos a partir da oitava 
semana de gestação é transformada perifericamente no andrógeno diidrotestosterona 
(DHT), por meio da ação da enzima 5a-redutase 2. A DHT apresenta maior afinidade 
ao receptor de andrógeno do que a testosterona e age sobre a genitália externa indife-
renciada, promovendo sua diferenciação em genitália externa masculina: o tubérculo 
genital origina a glande peniana, as pregas uretrais formam o corpo peniano, as pregas 
labioescrotais formam a bolsa escrotal e, a partir do seio urogenital, formam-se a uretra 
prostática e a próstata (1). 
Logo, a próstata masculina tem a mesma origem embriológica da genitália exter-
na e também depende da ação periférica da testosterona e principalmente da DHT. 
Estudos que utilizaram a metodologia de PCR em tempo real, em diferentes fases do 
desenvolvimento embriológico da próstata, demonstraram um pico de expressão das 
enzimas 5a-redutase tipo 2 e também tipo 1 na transição do segundo para o terceiro 
trimestre de gestação, período que coincide com o pico de secreção da testosterona e 
com o aumento da velocidade de crescimento da próstata fetal (2). 
Nas meninas afetadas pelas formas virilizantes da hiperplasia adrenal congênita 
(HAC), tais como a deficiência da 21-hidroxilase e da 11-hidroxilase, ocorre dimi-
nuição da síntese de cortisol, resultando em diminuição do feedback negativo sobre 
o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e hiperestímulo do ACTH sobre o córtex adrenal 
e, consequentemente, aumento da produção de andrógenos. A secreção excessiva de 
andrógenos a partir da sétima semana de gestação promove a virilização da genitália 
externa em diversos graus, podendo variar desde leve clitoromegalia até uma genitália 
completamente virilizada, semelhante a uma genitália masculina normal. 
Apesar de a próstata ter uma origem comum à genitália externa, a detecção de prós-
tata por ressonância magnética em meninas com HAC, até o presente estudo publica-
do por Paulino e cols. (3) nesta edição dos ABEM, restringiu-se a dois relatos de casos 
isolados (4,5). As mulheres normalmente apresentam as glândulas parauretrais de Ske-
ne homólogas à próstata masculina e se localizam ao redor da uretra. As glândulas de 
Skene surgem ao redor da décima semana de gestação e são, assim como a próstata, 
formadas por tecido epitelial colunar, secretam o antígeno prostático específico (PSA), 
e estudos de imunoistoquímica demonstraram a presença de receptor androgênico (6). 
Logo, pode-se inferir que a exposição pré-natal precoce aos andrógenos poderia levar 
ao desenvolvimento das glândulas de Skene em tecido prostático nas meninas com 
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HAC. No entanto, restam algumas perguntas: qual se-
ria o período de exposição androgênica, pré-natal ou 
pós-natal, determinante para o desenvolvimento do 
tecido prostático? Por que o tecido prostático não é 
identificado em todas as pacientes com a forma clássica 
da HAC? Poderiam estar envolvidos fatores genéticos 
nesta manifestação fenotípica variável? 
Estudo em modelo animal com ratas expostas no 
período intraútero a diferentes doses de propionato de 
testosterona demonstrou o desenvolvimento de tecido 
prostático-símile, sendo esse efeito dose-dependente (7). 
As duas pacientes com HAC descritas inicialmente 
na literatura (4,5), nas quais foi observada a presença 
de tecido prostático por ressonância magnética, apre-
sentaram grau de virilização da genitália externa Prader 
III-IV, o que sugere intensa exposição androgênica no 
período pré-natal. É sabido que outros fatores, além 
das concentrações de testosterona, podem influenciar 
o grau de virilização da genitália externa em mulheres 
com HAC. Demonstrou-se previamente que o trato 
polimórfico de repetições CAG no gene de receptor de 
andrógenos, o qual altera sua atividade de transativa-
ção, influencia o grau de virilização da genitália externa 
nas pacientes com HAC (8). Uma vez que os diferentes 
tecidos apresentam sensibilidade variável à ação dos an-
drógenos, supõe-se que polimorfismos em genes rela-
cionados à ação dos andrógenos e/ou seu metabolismo 
poderiam estar relacionados ao achado radiológico da 
evidência de tecido prostático em mulheres com HAC. 
Essa hipótese já foi demonstrada em ratas apresentando 
expressão alterada da enzima 17βHSD tipo 1, homó-
loga a de humanos, que converte androstenediona em 
testosterona, uma vez que essas ratas apresentaram o 
desenvolvimento de próstata além de virilização da ge-
nitália externa (9).
Nesta edição dos ABEM, Paulino e cols. (3) de-
monstraram a presença de próstata em 15,6% das meni-
nas portadoras da forma clássica de HAC, por meio da 
utilização da ressonância magnética como padrão-ouro. 
A presença de tecido prostático em 5/32 das meninas 
com HAC mostrou-se elevada e, provavelmente, de-
correu de uma investigação sistemática por intermédio 
de método radiológico sensível. A análise da correlação 
da presença de próstata com o grau de virilização da 
genitália externa pelo Prader, em estudo futuro, poderá 
reforçar o papel da ação androgênica intraútero no de-
senvolvimento da próstata no sexo feminino. 
Adicionalmente, não se pode afastar a hipótese de 
que o crescimento da próstata poderia ser corroborado 
pela exposição a elevadas concentrações de andrógenos 
no período pós-natal, quer por diagnóstico tardio nas 
pacientes portadoras da forma virilizantes simples, quer 
por falta de aderência ao tratamento, resultando em 
inadequada supressão androgênica. 
A importância do hiperandrogenismo pós-natal no 
desenvolvimento e/ou no crescimento prostático foi 
demonstrada em estudo que administrou testosterona 
para ratas adultas, em doses que simulavam estado hipe-
randrogênico. Foi observado aumento da proliferação, 
diferenciação e atividade secretória do tecido prostático 
feminino, valendo notar que o processo de proliferação 
do tecido prostático nessas roedoras foi semelhante ao 
encontrado no desenvolvimento fetal da próstata mas-
culina em camundongos (10). Portanto, esses dados 
sugerem que o hiperandrogenismo pós-natal também 
poderia ter influência no desenvolvimento da próstata 
nas pacientes com HAC. A paciente com evidência de 
tecido prostático descrita por Subramanian e cols. (5) 
teve seu diagnóstico de forma virilizante da deficiência 
da 21-hidroxilase realizado somente aos 14 anos de ida-
de. Embora um dos principais objetivos do trabalho de 
Paulino e cols. (3) fosse a avaliação da dosagem de PSA 
na detecção da presença de tecido prostático, torna-se 
de grande relevância o conhecimento da idade ao diag-
nóstico assim como o grau de controle hormonal das 
cinco pacientes com próstata.
Como a ressonância magnética apresenta alto custo 
e não deve ser feita de forma sistemática, Paulino e cols. 
(3) demonstraram que o PSA pode ser um bom predi-
tor da presença de tecido prostático em pacientes do 
sexo feminino com HAC; porém, vale reforçar a falta de 
especificidade do método. Como já pontuado no artigo 
original, o PSA pode ser detectável em até 10% das mu-
lheres normais por ser expresso também em outros teci-
dos. Logo, o uso da dosagem do PSA como ferramenta 
de rastreamento na detecção de tecido prostático deve 
ainda ficar restrito a centros de investigação, visto que 
o achado de PSA detectável em meninas pode ser um 
resultado falso-positivo e pelo fato de que a presença 
de tecido prostático pode gerar grande ansiedade para 
a família. 
O alerta fundamental sobre o frequente achado de 
próstata neste interessante trabalho de Paulino e cols. 
(3) reforça a importância do adequado controle hor-
monal no tratamento da HAC, visando à normalização 
das concentrações de testosterona e androstenediona, 
ajustados para idade e sexo, a fim de se evitar também 
o estímulo à proliferação desse tecido, aumentando a 
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probabilidade do desenvolvimento de hiperplasia, dis-
plasia e até mesmo de neoplasia prostática, riscos que 
nas mulheres afetadas por HAC ainda precisam ser de-
terminados.
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Desenvolvimento de próstata em meninas com hiperplasia adrenal congênita


http://www.scielo.br/pdf/abem/v53n6/01.pdf

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