Se le llama FXTAS a un nuevo síndrome descrito por primera vez en el año 2001, consistente en un desorden neurológico multisistémico, temblor y ataxia (inestabilidad al caminar) como signos principales (Hagerman y cols., 2001), en pacientes portadores de premutación (PM) en el gen FMR1, no en pacientes con mutación completa.Peer reviewe

Fernández Carvajal, Mª Isabel

Fernández Carvajal, M. Isabel

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SÍNDROME X FRÁGIL45Se le llama FXTAS a un nuevo síndrome descrito por primera vez en el año2001, consistente en un desorden neurológico multisistémico, temblor yataxia (inestabilidad al caminar) como signos principales (Hagerman y cols.,2001), en pacientes portadores de premutación (PM) en el gen FMR1, noen pacientes con mutación completa.Hasta hace pocos años, los hombres con PM se consideraban comoausentes de patología clínica ligada a esta alteración genética (Fu y cols.,1991), lo que han desmentido estudios posteriores, describiéndose el síndro-me FXTAS como una nueva entidad ligada al estado de portador de PM.Los primeros casos de FXTAS fueron 5 varones con premutaciones deentre 78-98 repeticiones CGG, que presentaban temblor intencional pro-gresivo, parkinsonismo, déficit cognitivo, atrofia cerebral generalizada visi-ble en la resonancia magnética e impotencia. Todos ellos estaban en susexta década de vida (Leehey y cols., 2003). En el mismo año, Roger ycols. (2003), describen que los hombres con premutación presentandotemblor, paso inestable y demencia, eran abuelos de niños X Frágiles. Ensu trabajo utilizaron como controles a los abuelos paternos de esas mismasfamilias.En 2004 Hagerman y cols. describieron el caso de 5 mujeres con PMen FMR1 con síntomas de temblor y ataxia, por lo que recibieron el diag-nóstico de FXTAS. Ninguna de ellas presentaba demencia.Características clínicasLa ataxia del FXTAS se caracteriza por una dificultad para andar quepuede estar asociada con dismetría (calculan mal las distancias) y dificul-6. Síndrome de temblor-ataxiaasociado al SXF (FXTAS)Isabel Fernández CarvajalInstituto de Biología y Genética MolecularUniversidad de Valladolidtad para articular palabras. Aproximadamente el 90% de los pacientes conFXTAS presentan dificultades al caminar con aumento de la base de sus-tentación (separan los pies al andar) y dificultad para coordinar los pasos,lo que provoca caídas frecuentes y que la mayoría de estos pacientes nece-siten algún tipo de soporte de ayuda para caminar (Hagerman y cols.,2004; Baba y cols., 2005).El temblor lo presentan alrededor de un 90 % de los afectados conFXTAS (Hagerman y cols., 2004; May y cols., 2005). Suele comenzar enla mano dominante y con el tiempo afecta a ambas manos. Pero este tem-blor puede ser variable (temblor de reposo, temblor postural, etc.).Solamente el 10% presenta el temblor de reposo como el único tipo detemblor. Generalmente va progresando a lo largo de los años y acaba porafectar a las actividades de la vida diaria.Otras características patológicas asociadas con la ataxia y el temblorEn este Síndrome son frecuentes: signos de Parkinsonismo, incluido tem-blor al reposo, bradikinesia (enlentecimiento de movimientos) en el 60%de los pacientes, rigidez prioritariamente en las extremidades superiores einestabilidad (Greco y cols., 2002; Jacquemont y cols., 2004). Está descri-to que el 14% de los FXTAS refieren historia familiar de Parkinson por loque puede confundirse con Síndrome de Parkinson. También puedentener distonías (alteraciones del tono muscular) (Hagerman y cols. 2004;Baba y cols., 2005). Diagnóstico del FXTASEl requisito prioritario para diagnosticar a un paciente de FXTAS es reali-zar el estudio genético del SXF (Ver capítulo 7). El diagnóstico definitivose realiza cuando aparte del estado de PM en FMR1, el paciente presentaun signo radiológico principal unido a ataxia y/o temblor intencional(Willemsen y cols., 2003). El diagnóstico se considera probable cuando alcriterio radiológico principal se une algún signo clínico menor, como indi-ca el siguiente esquema (Hagerman y cols., 2004):SÍNDROME X FRÁGILLibro de lectura y consulta para familias y profesionales461.A. Signos clínicos principales:a) Temblor intencional b) Ataxia 1.B. Signos clínicos menores:a) Parkinsonismob) Déficit de moderado a grave en la memoria a corto plazo c) Déficit de función ejecutiva 2.A. Signos radiológicos principales:a) Lesiones en la sustancia blanca en el pedúnculo cerebelosomedio (visibles en la RMN)2.B. Signos radiológicos menos frecuentes:a) Lesiones en la sustancia blanca cerebral (visibles en la RMN)b) Atrofia de moderada a grave.Actualmente, ya han sido descritos los primeros casos de FXTAS enmujeres. Hasta el momento en ninguna de ellas se ha encontrado asocia-ción con demencia, hallazgo que ha sido descrito en los varones conFXTAS. Este hecho puede ser debido a la presencia de dos cromosomas Xen la mujer, o a los efectos de sus hormonas (Hagerman y cols., 2004).PrevalenciaLa prevalencia del FXTAS en varones mayores de 50 años (segúnJacquemot y cols., 2004) es de aproximadamente 1/3000. Esta cifra situa-ría a este Síndrome como una de las causas monogénicas más frecuentesde temblor y ataxia entre la población adulta. Bases moleculares que explican el FXTASEl FXTAS está asociado a un aumento del ARN mensajero, que se produ-ce en los portadores de PM en el gen FMR1. A este aumento de ARNmen las células se le atribuye un efecto tóxico que puede dar lugar a la for-mación de inclusiones intranucleares en el cerebro. (Hagerman y cols.,2001; Leehey y cols., 2003; Willemsen y cols., 2003).SÍNDROME X FRÁGILLibro de lectura y consulta para familias y profesionales47Los estudios anatomopatológicos realizados en cerebros de pacientescon FXTAS demostraron la presencia de eosinófilos e inclusiones dentrodel núcleo de las neuronas y astrositos. Estas inclusiones se encuentran entodo el cortex y tronco cerebral, pero no en las células de Purkinje del cere-belo. Estas inclusiones intranucleares observadas en los casos de FXTAShan sido también generadas en modelos de ratones transgénicos con unnúmero de repeticiones CGG en el rango de premutación. (Greco y cols.,2002; Willemsen y cols. 2003; Loesch y cols., 2005).En resumen, se puede decir que los estudios realizados hasta el momen-to demuestran que los adultos portadores de premutación en el gen FMR1tienen un alto riesgo de desarrollar FXTAS. Por eso en las personas mayo-res con ataxia y temblor intencional se debería realizar un estudio genético para valorar si hay expansión en el gen FMR1, especialmente siademás aparecen signos clínicos como parkinsonismo, disfunciones auto-nómicas o pérdida de la función cognitiva (Hagerman y cols., 2004).SÍNDROME X FRÁGILLibro de lectura y consulta para familias y profesionales48

Síndrome de temblor-ataxia asociado al SXF (FXTAS)

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