Mecanismos de acción de lípidos antitumorales sintéticos en Saccharomyces cerevisiae

Abstract

Memoria presentada por Álvaro Cuesta Marbán para optar al grado de Doctor por la Universidad de Salamanca y realizada en Instituto de Biología Molecular y Celular del Cancer de Salamanca del CSIC.Presentaciones del trabajo en congresos: 1. 8th International Meeting on Yeast Apoptosis (2-6 mayo 2011, University of Kent, Canterbury, UK) con presentación de la ponencia Genome‐wide screenings and subcellular localization analyses uncover major events in the mechanism of action antitumor lipids in Saccharomyces cerevisiae. 2. Reunión del grupo de Control del Crecimiento, la Proliferación y la Supervivencia Celular perteneciente a la Red Temática de investigación Cooperativa en Cáncer (11-12 abril 2011), con presentación de la ponencia Mecanismos de acción de lípidos antitumorales en Saccharomyces cerevisiae por medio de screenings químico-genómicos. 3. XXXIII Congreso de la Sociedad española de bioquímica y biología molecular (14-17 septiembre 2010, Córdoba, España), con presentación del poster Mecanismo de acción de éter-lípidos antitumorales en Saccharomyces cerevisiae por medio de screenings químico-genómicos 4. Encuentro Syracuse Biomaterials Institute: 2nd Annual Offsite Meeting and Poster Session, Universidad de Syracuse, New York, con presentación del poster Identification of Potential Pharmacological Targets of Anti-tumor Lipids through Genomic Screening Congreso 2009 Northeast Regional Yeast Meeting, Universidad de Cornell, Ithaca (New York)Los lípidos antitumorales (ATLs) son una familia de compuestos sintéticos, de relevancia médica por su citotoxicidad específica frente a determinados protozoos y células cancerosas. Se han propuesto diversos modos de acción, pues los ATLs interactúan con los lípidos biológicos, modulando la estructura de las membranas celulares y la homeostasis lipídica y provocando efectos pleiotrópicos. Se han estudiado además varios ATLs en distintos tipos celulares. Es por tanto necesario dilucidar qué mecanismos biológicos median la citotoxicidad, cómo interactúan y qué relevancia presenta cada mecanismo según el compuesto concreto en cada tipo celular. Mientras que los estudios previos sobre el modo de acción de los ATLs han sido mayoritariamente realizados en células de mamífero, en esta tesis doctoral se utilizó la levadura de gemación Saccharomyces cerevisiae. Este organismo ha sido empleado como modelo para el estudio de fármacos, pues combina la similitud con las células de mamífero (misma arquitectura celular eucariota, homólogos en alrededor de un 30% de sus genes) con una mayor facilidad y rapidez de cultivo, manejo y manipulación genética. El trabajo aquí planteado se basa en screenings de colecciones -bien de knock-outs, bien de células con una dosis génica aumentada- que permitan aislar cepas resistentes o sensibles a los fármacos estudiados. Posteriormente se identifican procesos, mecanismos y estructuras celulares implicados en la toxicidad a los fármacos. Experimentos de biología celular adicionales permiten ampliar y completar dicha información. Específicamente se analizaron la incorporación y translocación de ATLs, el efecto de los mismos sobre la translocación de la ATPasa Pma1 y el papel de la función mitocondrial en la toxicidad por ATLs. Los resultados esperados de este trabajo, además de novedosos, tienen un amplio enfoque dada la metodología empleada. Esto permite plantear un modelo del mecanismo de acción de los ATLs que explique los fenotipos observados. Además de la información relevante al mismo organismo modelo empleado, el estudio paralelo de dichos fenómenos en otros modelos biológicos de interés sanitario abre potenciales nuevas vías de estudio del mecanismo de los ATLs.Peer reviewe